Кафедра фармации Органические лекарственные препараты. Ароматические соединения. Краткий конспект лекций. Нижний Новгород 2004

Скачать 0.85 Mb.

Название	Кафедра фармации Органические лекарственные препараты. Ароматические соединения. Краткий конспект лекций. Нижний Новгород 2004
страница	1/11
Тип	Конспект

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Нижегородская государственная медицинская академия
Кафедра фармации
Органические лекарственные препараты.

Ароматические соединения.
Краткий конспект лекций.

Нижний Новгород

2004

УДК 615.014.479

Органические лекарственные препараты. Ароматические соединения. Краткий конспект лекций – Нижний Новгород: Изд-во Нижегородской государственной медицинской академии, 2004.

Краткий конспект лекций по фармацевтической химии составлен для иностранных студентов и студентов заочной формы обучения III курса.

Рассмотрены свойства ароматических органических веществ, использующихся в качестве лекарственных препаратов, представлены методы получения, установления подлинности и количественного определения этих веществ.
Составлено в соответствии с примерной программой по фармацевтической химии и приказом МЗ РФ №93 от 31.03.97 «О поэтапном введении с 1997 г. итоговой государственной аттестации выпускников высших медицинских и фармацевтических ВУЗов».
Рекомендовано к изданию советом Нижегородской государственной медицинской академии.
Составители: Мельникова Н.Б., Кононова С.В., Пегова И.А., Попова Т.Н., Рыжова Е.С., Куликов М.В..
Рецензенты: профессор кафедры «Биотехнологии, физической и аналитической химии» Нижегородского государственного технического университета, д.х.н. Арбатский А.П.; главный технолог ОАО «Нижфарм», к.ф.н. Чжен Ф.Х.

© Н.Б. Мельникова,

С.В. Кононова,

И.А. Пегова,

Т.Н. Попова,

Е.С. Рыжова,

М.В. Куликов, 2004.

Содержание

	Ароматические соединения (арены), общая характеристика.	4
	Фенолы, хиноны и их производные.	6
	Производные нафтохинонов (витамины группы К).	24
	Производные пара-аминофенола (парацетамол).	31
	Ароматические кислоты и их производные. Сложные эфиры салициловой кислоты. Амиды салициловой кислоты.	34
	Пара-, орто-аминобензойные кислоты и их производные.	51
	Арилалкиламины, гидроксифенилалкиламины и их производные.	70
	Бензолсульфаниламиды и их производные.	92
	Литература	103

Ароматические соединения (арены).

Общая характеристика.

Арены – соединения с планарной циклической ароматической системой, в которых все атомы цикла участвуют в образовании единой сопряженной системы, включающей согласно правилу Хюккеля (4n+2) π-электронов.

Классификация аренов проводится по функциональным группам, т.к. они позволяют анализировать препараты и обуславливают физиологическое действие.
Связь строения с физиологической активностью.

Бензол – вещество очень токсичное, он и подобные ему вещества вызывают возбуждение двигательных центров и нарушение функции кроветворения. Длительное воздействие паров бензола может привести к смерти. Однако путем введения функциональных групп в бензольное кольцо можно не только снизить токсичность, но и придать его производным лечебное действие.
Общие закономерности.

Влияние алкильных заместителей.

С увеличением длины углеводородной цепи от 1 до 5 физиологическая активность растет, дальнейшее увеличение числа атомов углерода снижает активность этого соединения.

При введении в бензольное кольцо двух алкильных заместителей активность уменьшается, особенно если они расположены в орто- и пара-положениях. Например, о-ксилол приблизительно в 5 раз, а n-ксилол в 7 раз менее активны, чем толуол.

Влияние растворимости веществ на токсичность.
1. Галогенпроизводные аренов не проявляют ни анестезирующих, ни наркотических свойств.
2. Введение атома хлора в молекулу бензола усиливает его токсичность, вследствие повышения растворимости вещества.
3. Введение нескольких галоидных атомов (Hal) снижает физиологическую активность и токсичность, вследствие уменьшения растворимости полученного производного.

Пример: 1,4-дихлорбензол и трихлорбензол относительно не токсичны, но оказывают некоторое раздражающее и антисептическое действие.

Введение Cl и Br в боковую цепь обуславливает появление слезоточивых свойств, как это имеет место, например, у бромистого бензила.

Введение в ароматическое кольцо гидроксила вызывает появление антисептических свойств. Так, например, фенолы обладают бактерицидными свойствами.
Введение альдегидной группы в бензольное кольцо усиливает активность соединения.
Введение карбоксильной группы резко снижает токсическое действие (бензойная кислота – консервант), соли кислот более предпочтительны, т.к. оказывают меньшее раздражающее действие.
Введение в ароматическое кольцо аминогруппы:

усиливает токсическое действие. Так, например, анилин вызывает первоначально возбуждение, а затем депрессию ЦНС и образование метгемоглобина в крови.
введение дополнительно карбоксильной группы или блокирование аминогруппы ацетилированием снижает токсичность аминопроизводных аренов:

ацетаминобензол-жаропонижающее средство в ветеринарии

Фенолы, хиноны и их производные как лекарственные препараты
Фенолы – производные аренов, содержащих одну или несколько гидроксильных групп.

Гидроксибензолы – бесцветные кристаллические вещества, реже жидкости, перегоняются с водяным паром.

Растворимость: низшие фенолы растворимы в воде, большинство растворимы в этаноле, эфире, хлороформе, жирных маслах.
Химические свойства.

Фенольный гидроксил – гидроксил, связанный с ароматическим циклом.

Кислотно–основные свойства обусловлены наличием в фенольном гидроксиле подвижного атома водорода. Электронная пара гидроксила смещена в сторону ароматического цикла, поэтому кислотные свойства более сильные, чем у спиртов. Так pKa угольной кислоты = 6,35, а pKa фенола = 9,89.

Фенолы растворяются в водных растворах щелочей с образованием фенолятов (феноксидов):

Однако кислотный характер фенолов выражен настолько незначительно, что даже такая слабая кислота как угольная, вытесняет фенолы из их солей:

Поэтому фенолы, растворяясь в щелочах, не могут растворяться в карбонатах, т.к. освобождающаяся при этом угольная кислота тотчас же разлагает фенолят:

Это свойство фенолов отличает их от карбоновых кислот.

При повышении температуры реакция идет в прямом направлении. Феноляты щелочных металлов, как соли сильных оснований и слабых кислот, частично гидролизованы в водных растворах, поэтому растворы фенолятов обладают щелочной реакцией.

Реакция этерификации (аналогично спиртовому гидроксилу).
1. Образование простых эфиров – реакция фенолятов и галоидных алкилов (или алкилсульфатов).

C₆H₅ONa+JCH₃C₆H₅OCH₃+NaJ

Сложные эфиры образуются при взаимодействии фенолятов натрия с ангидридами (или хлорангидридами кислот).

Окислительно – восстановительные свойства.

Фенолы проявляют сильные восстановительные свойства, очень легко окисляются даже слабыми окислителями, при этом образуются окрашенные соединения хиноидной структуры.

[О] – CaOCl₂, H₂O₂, Cl₂, Br₂

Примером реакции окисления является образование индофенолового красителя: образующийся хинон при взаимодействии с NH₃ превращается в хинонимин, который взаимодействует с не прореагировавшим фенолом. В присутствии аммиака образуется индофенол, окрашенный в синий цвет.

хинонимин индофенол

n-бензохинонимин
Разновидностью индофеноловой реакции является нитрозореакция Либермана, которая характерна для тех фенолов, у которых нет заместителей в орто- и пара-положениях.

При действии нитрита натрия в кислой среде образуется n-нитрозофенол, изомеризующийся в монооксим n-бензохинона, который затем, реагируя с избытком фенола в кислой среде, дает индофенол.

Наблюдается окрашивание, изменяющееся при добавлении раствора щелочи:

фенол – темно-зеленое, переходящее в вишнево-красное;

тимол – сине-зеленое, переходящее в фиолетовое;

резорцин – фиолетово-черное, переходящее в фиолетовое;

гексэстрол (синэстрол) – красно-фиолетовое, переходящее в вишневое.

Реакция комплексообразования с ионами железа.

В зависимости от количества фенольных гидроксилов, наличия в молекуле других функциональных групп, их взаимного расположения, pH среды, температуры, образуются комплексные соединения различного состава и окраски (исключение – тимол).
4.1.

4.2.

4.3.

Комплексы окрашены:

фенол – синий цвет;

резорцин – сине-фиолетовый цвет;

кислота салициловая – сине-фиолетовый или красно-фиолетовый цвет;

осалмид (оксафенамид) – красно-фиолетовый цвет;

натрия пара-аминосалицилат – красно-фиолетовый цвет;

хинозол – синевато-зеленый цвет.

Реакция является фармакопейной для большинства фенольных соединений.

Реакции электрофильного замещения – S_E атома водорода в ароматическом кольце (бромирование, конденсация с альдегидами, сочетание с солями диазония, нитрование, нитрозирование, йодирование и др.). Способность фенолов вступать в реакции электрофильного замещения объясняется взаимодействием неподеленной электронной пары атома кислорода с π-электронами бензольного кольца. Электронная плотность смещается в сторону ароматического кольца. Наибольший избыток электронной плотности наблюдается у атомов углерода в о- и n-положениях по отношению к фенольному гидроксилу (ориентанту I рода).

5.1. Реакция галогенирования (бромирование и йодирование).

5.1.1. При взаимодействии с бромной водой образуются белые или желтые осадки бромпроизводных.

При избытке брома происходит окисление:

Реакция бромирования фенолов зависит от природы и положения заместителей.

Аналогично происходит йодирование, например:

5.1.2. При наличии заместителей в о- и n-положениях ароматического кольца в реакцию вступают незамещенные атомы водорода ароматического кольца.

5.1.3. Если в о- и n-положениях по отношению к фенольному гидроксилу находится карбоксильная группа, то при действии избытка брома происходит декарбоксилирование:

5.1.4. Если соединение содержит два фенольных гидроксила в м-положении, то при действии брома образуются трибромпроизводные (согласованная ориентация):

5.1.5. Если две гидроксильные группы расположены по отношению друг к другу в о- или n-положениях, то реакция бромирования не протекает (несогласованная ориентация)

5.2. Реакции конденсации
1. 5.2.1. С альдегидами.

Примером конденсации фенолов с альдегидами является реакция с реактивом Марки. При нагревании фенолов с раствором формальдегида в присутствии концентрированной H₂SO₄ образуются бесцветные продукты конденсации, при окислении которых получаются интенсивно окрашенные соединения хиноидной структуры. Серная кислота играет в данной реакции роль дегидратирующего, конденсирующего средства и окислителя.

5.2.2. Реакция фенолов с хлороформом (CHCl₃) с образованием ауриновых красителей.

При нагревании фенолов с CHCl₃ в щелочной среде образуются аурины – трифенилметановые красители:

Аурины окрашены:

фенол – желтый цвет;

тимол – желтый цвет, переходящий в фиолетовый;

резорцин – красно-фиолетовый цвет.

5.2.3. С ангидридами кислот.

А. Реакция образования флуоресцеина (конденсация резорцина с фталевым ангидридом).

желто-красный раствор с зеленой флюоресценцией (фармакопейная реакция на резорцин)

Б. Реакция образования фенолфталеина (конденсация фенола с фталевым ангидридом).

При большом избытке щелочи образуется трехзамещенная натриевая соль.

Конденсация тимола с фталевым ангидридом идет аналогично реакции образования фенолфталеина, образуется тимолфталеин, имеющий синее окрашивание в щелочной среде.

5.3. Реакция нитрования

Фенолы вступают в реакцию с разбавленной азотной кислотой (HNO₃) и образуют орто- и пара-нитропроизводные. Добавление раствора натрия гидроксида усиливает окраску вследствие образования хорошо диссоциированной соли.

5.4. Реакция азосочетания фенолов с солью диазония в щелочной среде.

При взаимодействии фенолов с солью диазония при pH 9-10 образуются азокрасители, окрашенные в желто-оранжевый или красный цвет. Реакция азосочетания протекает в орто- и пара-положениях по отношению к фенольному гидроксилу. В качестве диазореактива обычно применяют диазотированную сульфаниловую кислоту.

В случае фенола

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

	Лот №1 Лекарственные препараты Лот №2 Лекарственные препараты Лот... Фз «О закупках товаров, работ, услуг отдельными видами юридических лиц», Положением о проведении закупок товарок, работ, услуг гауз...		Автогенного сварочного оборудования и технологий Нижний Новгород 603014, г. Нижний Новгород ул. Нартова, д. 23 «А» Сормовское шоссе, д. 24, корп. 36
	Годовойотче т открытого акционерного общества «международный аэропорт... Совет директоров ОАО «Международный аэропорт Нижний Новгород» представляет годовой отчет о деятельности Открытого акционерного общества...		Оао «жтк» Нижний Новгород 2016 г. Котировочная документация Место нахождения, почтовый адрес: 603116, г. Нижний Новгород, ул. Гордеевская д. 1/3 каб. 17
	Итоги 5-летия реализации Президентской программы в ниу вшэ нижний... Национальный исследовательский университет высшая школа экономики нижний новгород		Конспект лекций Ш 39 Метрология, стандартизация, сертификация: Конспект лекций / О. А. Шейфель; Кемеровский технологический институт пищевой промышленности....
	Конспект лекций для студентов всех форм обучения специальности 080110... Налоги и налогообложение: Конспект лекций / Составитель Н. А. Леончик. – Кемерово, 2006. – 80 с		О проведение запроса котировок Заказчик: Частное учреждение здравоохранения «Дорожная клиническая больница на станции Нижний Новгород открытого акционерного общества...
	О проведение запроса котировок Заказчик: Частное учреждение здравоохранения «Дорожная клиническая больница на станции Нижний Новгород открытого акционерного общества...		О проведение запроса котировок Заказчик: Частное учреждение здравоохранения «Дорожная клиническая больница на станции Нижний Новгород открытого акционерного общества...
	Технические средства автоматизации конспект лекций Конспект лекций предназначен для студентов дневной, вечерней, заочной и дистанционной форм обучения по специальности 220301 «Автоматизация...		Техническое задание на закупку работ (услуг) ОАО «манн» ...
	Контрольная работа №1 по управлению и экономике фармации у ф а 2011... Кафедра управления и экономики фармации с курсом медицинского и фармацевтического товароведения		Особенности продажи лекарственных препаратов Лекарственные препараты дозированные лекарственные средства, готовые к применению
	Система оповещения пациент-пост (Отделение сосудистой хирургии пр. Ленина д18) Заказчик: Частное учреждение здравоохранения «Дорожная клиническая больница на станции Нижний Новгород открытого акционерного общества...		Д оговор поставки компримированного природного газа Газпром трансгаз Нижний Новгород”, именуемое в дальнейшем “Поставщик”, в лице начальника филиала «Волгоавтогаз» общества с ограниченной...

Кафедра фармации Органические лекарственные препараты. Ароматические соединения. Краткий конспект лекций. Нижний Новгород 2004

Похожие: