Фенилкетонурия (фку) является наиболее распространенной аминоацидопатией. Частота фку среди новорожденных по данным массового скрининга в различных странах


Скачать 246.09 Kb.
Название Фенилкетонурия (фку) является наиболее распространенной аминоацидопатией. Частота фку среди новорожденных по данным массового скрининга в различных странах
страница 1/2
Тип Документы
rykovodstvo.ru > Руководство эксплуатация > Документы
  1   2

Страница 1

Заболевание Фенилкетонурия (ФКУ)
Актуальность

  1. Фенилкетонурия (ФКУ) является наиболее распространенной аминоацидопатией. Частота ФКУ среди новорожденных по данным массового скрининга в различных странах составляет в среднем 1:10000, однако значительно варьирует в зависимости от популяции: от 1:4560 в Ирландии, до 1:100.000 в Японии. (см. таблицу)


Табл. Заболеваемость ФКУ по данным массового скрининга


Москва

1:11765

Белоруссия

1:5578

Хабаровский край

1:9708

Англия

1:14306

ФРГ

1:6697

Ирландия

1:4560

Греция

1:18460

Шотландия

1:8350

США

1:15059

Австралия

1:11224

Мексика

1:45610

Япония

1:100000

ЧСФР

1:8122

Польша

1:9248


  1. Ребенок с фенилкетонурией выглядит при рождении здоровым. Отставание психического развития может происходить постепенно и стать очевидным лишь через несколько месяцев. Установлено, что нелеченный ребенок теряет около 50 баллов IQ к концу первого года жизни. Отставание психического развития обычно довольно выражено, и большинство детей нуждаются в социальной помощи.




  1. В связи с тяжестью клинических проявлений и возможностью профилактического лечения ФКУ рекомендована для выявления среди новорожденных. Ранняя диагностика позволяет своевременно начать лечение и предотвратить инвалидизацию больного.




  1. Лечение и реабилитация больных ФКУ требует значительных финансово-экономических затрат. Это обусловлено высокой себестоимостью продуктов лечебного питания, а также усилиями по социальной реабилитации больного.



  1. Помимо этого, об актуальности заболевания, свидетельствует проблема материнской ФКУ, лишь недавно появившаяся в России. Наблюдается высокая частота умственной отсталости среди потомства женщин, страдающих ФКУ и не получающих диету в зрелом возрасте.




  1. Скудная клиническая картина в раннем возрасте, постепенное развитие патологических изменений, приводит к серьезным затруднениям в ранней диагностике этого заболевания. В тоже время, диетотерапия больных с ФКУ должна находиться под тщательным динамическим контролем. А психоневрологическая реабилитация больных (медикаментозная, физиолечение, медико-педагогическая) требует индивидуального подхода. Педиатры, в чьи обязанности входит реабилитация больных ФКУ, встречаются с ней в повседневной практике нечасто. Поэтому необходимо ознакомить врачей с особенностями течения и лечением ФКУ.

Этиология, патогенез
По Mc Kusick выделяется несколько типов фенилкетонурии.

Фенилкетонурия I
Классическая фенилкетонурия. Была описана А. Folling в 1934 г. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и вызвано мутацией гена ФАГ, локализующегося в длинном плече 12 хромосомы. В гене ФКУ выявлено 12 различных гаплотипов. При этом 90% всех генов ФКУ ассоциировано с четырьмя гаплотипами, из них гаплотип 3 характеризует около 38% всех генов ФАГ, а гаплотип 2 - около 20%.
В основе болезни лежит дефицит фермента фенилаланин - 4 - гидроксилазы (ФАГ), обеспечивающей превращение фенилаланина в тирозин. В результате метаболического блока происходит значительное накопление в тканях и жидкостях больного организма фенилаланина и таких его производных, как фенилпировиноградная, фенилмолочная, фенилуксусная кислоты, фенилэтиламин, фенилацетилглютамин и др.
По мнению различных авторов в патогенезе ФКУ имеют значение следующие обстоятельства: прямое токсическое действие на центральную нервную систему фенилаланина и его производных, нарушения в обмене белков, липо- и гликопротеидов, расстройства транспорта аминокислот, нарушение метаболизма гормонов и др., а также перинатальные факторы. В последнее время все большее значение в патогенезе ФКУ придается нарушениям обмена моноаминовых нейромедиаторов (катехаламинов и серотонина). Известна исключительно важная роль этих медиаторов в функционировании центральной нервной системы. Исследования показали, что у больных резко снижено содержание конечных продуктов их метаболизма (гомованилиновой кислоты и 5-оксииндолуксусной кислоты) в крови, моче и цереброспинальной жидкости.
Определенное значение в генезе церебральных расстройств могут играть нарушения функции печени. У большинства больных ФКУ при обследовании обнаруживаются различные биохимические и морфологические изменения, свидетельствующие о заинтерсованности этого органа в патологическом процессе: диспротеинемия, генерализованная гипераминацидемия, повышение показателя дифениламиновой реакции, компенсированный метаболический ацидоз, признаки белковой и жировой дистрофии печени с нарушением окислительной и белоксинтезирующей функции клеточных органелл.

Фенилкетонурия II
Впервые атипичная ФКУ была описана I. Smith в 1974 г. S. Kaufman et al. В 1975 г. обнаружили дефицит дигидроптеридинредуктазы при этом состоянии.
Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно. Генный дефект локализуется в коротком плече 4 хромосомы, участке 4р15.3. В результате недостаточности дигидроптеридинредуктазы нарушается восстановление активной формы тетрагидробиоптерина, участвующего в качестве кофактора в гидроксилировании фенилаланина, тирозина и триптофана. Вследствие этого развиваются метаболические блоки на путях превращения фенилаланина в тирозин, а также образования предшественников нейромедиаторов катехоламинового и серотонинового ряда L-дофы и 5-окситриптофана, что подтверждается резким снижением содержания в тканях и жидкостях больного организма (в том числе в мозге и цереброспинальной жидкости) их конечных продуктов - гомованилиновой и 5-оксиндолуксусной кислот.
Существенным для патогенеза заболевания является снижение уровня фолатов в сыворотке крови, эритроцитах и цереброспинальной жидкости. Это объясняется тесной взаимосвязью обмена фолатов и биоптерина, в частности участием дигидроптеринредуктазы в метаболизме тетрагидрофолиевой кислоты.

Фенилкетонурия III
Этот вариант болезни впервые описан S. Kaufman et al. в 1978 г. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и связано с недостаточностью 6-пирувоилтетрагидроптерин синтазы, участвующей в процессе синтеза тетрагидробиоптерина из дигидронеоптерин трифосфата. Ключевую роль в патогенезе играет дефицит тетрагидробиоптерина. Развивающиеся при этом расстройства сходны с нарушениями, наблюдаемыми при ФКУ II.

Другие варианты ФКУ
В последние годы стали известны другие формы атипичной ФКУ, связанные с дефицитом тетрагидробиоптерина.
Недостаточность гуанозин 5-трифосфат циклогидролазы (S. Kaufman et al., 1987) описана по крайней мере у пяти больных. Этот фермент катализирует первую ступень синтеза тетрагидробиоптерина и при его дефиците в моче обнаруживается крайне низкая концентрация всех птеринов.
N. Blau и соавторы (1989) сообщили о новом варианте атипичной ФКУ - примаптеринурии - у двух детей с легкой гиперфенилаланинемией. Энзиматический дефект пока не известен. В моче обнаруживается в больших количествах продукт изомеризации биоптерина-7 - изобиоптерин (примаптерин) и некоторые другие его производные. Соотношение неоптерин/биоптерин у больных значительно повышено. Нагрузка тетрагидробиоптерином нормализует концентрацию фенилаланина в сыворотке и уровень неоптерина в моче, резко повышает экскрецию биоптерина и примаптерина. Отличием от других атипичных форм ФКУ является нормальная концентрация в цереброспинальной жидкости нейромедиаторных метаболитов - гомованилиновой и 5-оксииндолуксусной кислот.

Материнская ФКУ
В процессе изучения ФКУ было обращено внимание на высокую частоту умственной отсталости среди потомства женщин, страдающих ФКУ и не получающих диету в зрелом возрасте. Это состояние получило наименование материнской ФКУ. Патогенез патологии мало изучен, однако предполагается, что он сходен с патогенезом остальных форм ФКУ. Тяжесть поражения плода коррелирует с уровнем фенилаланина в плазме матери. Причем в связи с накоплением этой аминокислоты в плаценте, ее содержание в организме плода оказывается выше, чем у матери. Тем не менее прямое токсическое действие фенилаланина точно не подтверждено. Появление признаков патологии у потомства не зависит от наличия или отсутствия умственной отсталости у женщин и не связано с развитием у детей ФКУ. Есть данные, что тяжесть заболевания у больных ФКУ, родившихся от матерей, также страдающих этой болезнью, не отличается от степени поражения их сибсов, не унаследовавших ФКУ.
Схема 1. Пути обмена фенилаланина и его предшественников, и “точки приложения” метаболических дефектов.

гуанозин 5’ трифосфат

моноаптерин

дигидронеоптерин

1
дигидронеоптерин трифосфат
неоптерин

2
6-пировоилтетрагидроптерин

3

фенилаланин

тирозин тетрагидробиоптерин

триптофан

4 4




5 птерин
тирозин

5-окситриптофан дигидробиоптерин 7,8-дигидробиоптерин

дофа

дофамин биоптерин

Пояснение к схеме 1.


  1. гуанозин 5’ трифосфат циклогидролаза

  2. 6-пирувоилтетрагидроптерин синтаза

  3. сепиаптерин редуктаза

  4. фенилаланин-4-гидроксилаза, тирозингидроксилаза, триптофангидроксилаза

  5. дигидроптеридин редуктаза

Клиническая картина
Фенилкетонурия I
Манифестация ФКУ происходит на первом году жизни, обычно в возрасте 2-6 мес. Первыми проявлениями болезни служат вялость ребенка, отсутствие интереса к окружающему, иногда повышенная раздражительность, беспокойство, срыгивания, нарушение мышечного тонуса (чаще мышечная гипотония), судороги, признаки аллергического дерматита. Появляется характерный “мышиный” запах. Отчетливо формируется задержка статикомоторного и психоречевого развития. При отсутствии лечения умственная отсталость достигает, как правило, глубокой степени.
Ранним симптомом заболевания может стать рвота, иногда настолько сильная, что ее ошибочно расценивают как проявление пилоростеноза. В более старшем возрасте нелеченные дети становятся гиперактивными, осуществляют бесцельные движения, ритмические покачивания, у них определяется атетоз.
При физикальном исследовании обращает на себя внимание то, что ребенок выглядит более белокурым, чем его здоровые сиблинги: у него светлая кожа и голубые глаза. У некоторых больных появляется себорейная или экзематоидная кожная сыпь, обычно умеренно выраженная и исчезающая по мере роста ребенка. От них исходит необычный запах фенилуксусной кислоты, который характеризуют как заплесневелый, мышиный или волчий. Не встречается характерных неврологических изменений, однако у большинства детей определяются гипертонус и повышение глубоких сухожильных рефлексов. Около 1/4 детей страдают судорогами и более чем у 50% появляются изменения на ЭЭГ. Часто у нелеченных детей определяют микроцефалию, выступающую верхнюю челюсть с широко расставленными зубами, гипоплазией эмали, отставание роста. Клинические проявления классической фенилкетонурии редко встречаются в странах, в которых эффективно действует программа неонатального скрининга на это заболевание.


Фенилкетонурия II
В клинической картине ФКУ II преобладает тяжелая умственная отсталость, судороги, признаки повышенной возбудимости, сухожильная гиперрефлексия, мышечная дистония, спастический тетрапарез. Течение болезни прогрессирующее и нередко приводит к смерти в 2-З-летнем возрасте. Больные, как правило, выявляются в результате массового скрининга новорожденных на ФКУ. Уровень фенилаланина в крови у этих детей увеличен, иногда может превышать 1200 мкмоль/л. Появление клинической симптоматики, как правило развивается в начале второго полугодия жизни, несмотря на диетотерапию.

Фенилкетонурия III
Клиническая картина болезни напоминает ФКУ II и включает тяжелую умственную отсталость, микроцефалию, спастический тетрапарез. Для подтверждения диагноза требуется:


  1. исследование биоптеринов мочи (повышенная экскреция дигидронеоптерин трифосфата и продукта его распада - неоптерина, низкий уровень биоптерина, резкое увеличение соотношения неопте рин/биоптерин).

  2. пероральный нагрузочный тест с тетрагидробиоптерином (падение уровня фенилаланина с одновременным повышением концентрации тирозина в крови);

  3. энзиматическое исследование (дефицит 6-пирувоилтетрагидроптерин синтазы в эритроцитах или гепатоцитах при сохранной активности фенилаланингидроксилазы и тетрагидробиоптеринредуктазы). Последнее исследование пригодно для выявления гетерозиготного носительства. Пренатальная диагностика ФКУ III теоретически возможна на основании определения активности ключевого фермента в эритроцитах плода или анализа птеринов и аминокислот в амниотической жидкости.

Возможности диагностики
Диагностика основывается на совокупности генеалогических данных (возможны эндогамный брак, аналогичная патология у сибсов), результатов клинического и биохимического обследования. Уровень фенилаланина в крови у больных превышает 900-1200 мкмоль/л. В моче присутствуют продукты трансаминирования и декарбоксилирования фенилаланина, в первую очередь, фенилпировиноградная кислота.
Проба Феллинга
Выявление фенилпирувата в моче при помощи хлорида 3-х валентного железа. Метод недостаточно точный и позволяет диагностировать заболевание только со 2-го месяца жизни.
Тест Гатри
Методику теста описал Роберт Гатри в 1961 году. В ее основе лежит бактериальное ингибирование определенных штаммов Bacillus cereus.
Хроматография
Проводится тонкослойная хроматография аминокислот плазмы крови и мочи.
Флуориметрия
С помощью современных автоматических флуориметров, возможно проведение массового автоматизированного скрининга.

Определение активности ФАГ или тетрагидробиоптеринредуктазы
Значительное снижение активности ферментов, обнаруживается у гомозигот, а умеренное (до 70%) у гетерозигот по мутантному аллелю ФКУ.

Поиск мутантного гена
Проводится прямой поиск мутантного гена с помощью синтетических олигонуклеотидных зондов. Помимо этого возможно прямое определение мутаций в гене фенилаланингидроксилазы или косвенное подтверждение наследования мутантного локуса ФАГ в одной или двух копиях, идентифицируемое по ПДРФ (полиморфизм длины рестрикционных фрагментов) или ВНТР (вариабельные по количеству тандемные повторы) в ДНК пробанда и его родителей.

Скрининг
Клинический полиморфизм отклонения от классической картины, возможность проведения эффективного лечения при своевременной диагностике, диктует необходимость проведения скрининга. Целью скрининга является раннее выявление заболевания и назначение диетического лечения больным до достижения ими 8-недельного возраста. Эти сроки начала лечения по общепризнанному мнению позволяют обеспечить полноценное развитие детей.
Скрининговые исследования проводятся в два этапа:
Первый этап предусматривает обнаружение отклонений от нормы в содержании фенилаланина в сыворотке крови новорожденного.

Обследования проводятся на 4-5-й день жизни ребенка. Кровь наносится на бланк из специальной впитывающей бумаги.

Обязательное условие для выполнения скрининга: диаметр кровяного пятна должен быть равен диаметру круга на фильтрованной бумаге с пропитыванием кровью обратной стороны. Заполненные бланки направляются в ближайшую специализированную лабораторию.
Второй этап - повторное тестирование из того же пятна крови в случаях получения результата анализа на первом этапе с уровнем фенилаланина выше допустимого.
При повторно положительных тестах информация направляется в районные медико-генетические центры с целью немедленного приглашения ребенка к врачу для окончательного уточнения диагноза ФКУ.
В Российской Федерации скрининг-тесты осуществляются в 45 медико-генетических лабораториях различных регионов, куда поступают анализы крови всех новорожденных из всех родильных домов.
Если диагноз ФКУ подтверждается, необходимо сразу начинать лечение, это позволяет предотвратить тяжелые последствия в развитии ребенка.
Лечение
Элиминационная диета
Главным способом лечения ФКУ является диетотерапия, ограничивающая поступление в организм пищевого белка и фенилаланина до минимальной возрастной потребности. В пищевой рацион больных входят овощи, фрукты, соки, а также специальные малобелковые продукты (саго, хлеб, вермишель, крупка, приготовленные на крахмальной основе). Однако, в период интенсивного роста и развития ребенка поступление белка в организм должно быть достаточным. Дефицит его незамедлительно отразится на процессе формирования всех органов и систем. Поэтому нельзя полностью исключить из рациона новорожденного материнское молоко. Для коррекции питания детям даются белковые гидролизаты, лишенные фенилаланина, но содержащие все другие необходимые аминокислоты. Больные нуждаются в дополнительном введении витаминов, особенно, группы В, минеральных веществ и микроэлементов.
Сразу после подтверждения диагноза ФКУ необходимо начать незамедлительное, но постепенное (в течение З-х дней) исключение из питания больного высокобелковых продуктов питания, заменяя их малобелковыми.

Если ребенок находится в возрасте до 1 - 1,5 мес и получает только грудное молоко или его заменитель - его постепенно приучают к лечебной молочной смеси, не меняя режима кормления.
Специальные лечебные продукты питания для больных ФКУ
Эти продукты производятся на основе гидролизата казеина или смеси аминокислот: Лофеналак, Фенил-Фри, Нофелан, отечественный Тетрафен и другие. Для грудных детей используется Лофеналак.
  1   2

Похожие:

Фенилкетонурия (фку) является наиболее распространенной аминоацидопатией. Частота фку среди новорожденных по данным массового скрининга в различных странах icon Цена дипломной работы с чертежом 500 рублей содержание
Автоматическое регулирование является наиболее сложной областью комплексной автоматизации производственных процессов и наиболее распространенной...
Фенилкетонурия (фку) является наиболее распространенной аминоацидопатией. Частота фку среди новорожденных по данным массового скрининга в различных странах icon Некариозные поражения встречаются среди населения довольно часто,...
При этом патологическая стираемость составляла 2 18 %, эрозии 9 6 %, клиновидные дефекты 6 5 %, гипоплазия 9 4 %. Распространённость...
Фенилкетонурия (фку) является наиболее распространенной аминоацидопатией. Частота фку среди новорожденных по данным массового скрининга в различных странах icon Решение по делу №87-15-12 25 апреля 2012 года г. Красноярск Резолютивная...
Фку «Федеральное управление автомобильных дорог «Байкал фда» (далее – фку «Байкалуправтодор») (660017, г. Красноярск, ул. Ленина,...
Фенилкетонурия (фку) является наиболее распространенной аминоацидопатией. Частота фку среди новорожденных по данным массового скрининга в различных странах icon Инструкция по заполнению заявки на участие в электронном аукционе....
Фку «ЦХисо умвд россии по Белгородской области» государственного контракта на поставку автомобильных шин для нужд фку «ЦХисо умвд...
Фенилкетонурия (фку) является наиболее распространенной аминоацидопатией. Частота фку среди новорожденных по данным массового скрининга в различных странах icon Инструкция дается для наиболее распространенной схемы "замок-вкладыш"
Инструкция дается для наиболее распространенной схемы "замок-вкладыш" по длинной стороне панели и "замок-защелка" по короткой; отличия...
Фенилкетонурия (фку) является наиболее распространенной аминоацидопатией. Частота фку среди новорожденных по данным массового скрининга в различных странах icon Документация об электронном аукционе на право заключить государственный...
Оказание услуг по техническому обслуживанию газового хозяйства котельной фку ик-3 уфсин россии по Республике Татарстан. Описание...
Фенилкетонурия (фку) является наиболее распространенной аминоацидопатией. Частота фку среди новорожденных по данным массового скрининга в различных странах icon О доходах, расходах, об имуществе и обязательствах имущественного...
Федерального казенного учреждения «Центр по обеспечению деятельности Казначейства России» (фку «цокр»)
Фенилкетонурия (фку) является наиболее распространенной аминоацидопатией. Частота фку среди новорожденных по данным массового скрининга в различных странах icon Паспорт
Муниципальное бюджетное общеобразовательное учреждение вечерняя школа при фку ик -14
Фенилкетонурия (фку) является наиболее распространенной аминоацидопатией. Частота фку среди новорожденных по данным массового скрининга в различных странах icon Документация об аукционе в электронной форме «на право заключить...
«на право заключить государственный контракт на поставку лекарственных препаратов для нужд медико-санитарной части фку «Войсковая...
Фенилкетонурия (фку) является наиболее распространенной аминоацидопатией. Частота фку среди новорожденных по данным массового скрининга в различных странах icon Решение №198-ж/2017
Фку «База материально-технического и военного снабжения гу фсин по Челябинской области»
Фенилкетонурия (фку) является наиболее распространенной аминоацидопатией. Частота фку среди новорожденных по данным массового скрининга в различных странах icon Руководство деятельностью осуществляет
Фку «Центр гимс мчс россии по Архангельской области» Красноборский инспекторский участок
Фенилкетонурия (фку) является наиболее распространенной аминоацидопатией. Частота фку среди новорожденных по данным массового скрининга в различных странах icon О проведении аукциона в электронной форме
Заказчиком является: Федеральное казенное учреждение «Главное бюро медико-социальной экспертизы по Чувашской Республике – Чувашии»...
Фенилкетонурия (фку) является наиболее распространенной аминоацидопатией. Частота фку среди новорожденных по данным массового скрининга в различных странах icon Техническое задание Раздел Общие требования
Заместитель начальника фку "ЦХисо гу мвд россии по г. Санкт-Петербургу и Ленинградской области"
Фенилкетонурия (фку) является наиболее распространенной аминоацидопатией. Частота фку среди новорожденных по данным массового скрининга в различных странах icon Документация об электронном аукционе №115
Фку «ЦХисо умвд россии по Ханты-Мансийскому автономному округу – Югре» с дислокацией в Белоярском районе
Фенилкетонурия (фку) является наиболее распространенной аминоацидопатией. Частота фку среди новорожденных по данным массового скрининга в различных странах icon Решение именем российской федерации
Фку «Следственный изолятор №3» уфсин россии по Московской области Омельченко П. А., его представителя по доверенности Кленовой С....
Фенилкетонурия (фку) является наиболее распространенной аминоацидопатией. Частота фку среди новорожденных по данным массового скрининга в различных странах icon Решение по делу №2-57-4474/77-17 о нарушении Законодательства об осуществлении закупок
Фку "Государственное учреждение по эксплуатации административных зданий и дачного хозяйства Минфина России"

Руководство, инструкция по применению




При копировании материала укажите ссылку © 2024
контакты
rykovodstvo.ru
Поиск