Адаптационные реакции организма: связь с функциональной активностью комплемента, возможности коррекции
|
Скачать 0.62 Mb.
|
|
На правах рукописи КУЗНЕЦОВАЛариса НиколаевнаАДАПТАЦИОННЫЕ РЕАКЦИИ ОРГАНИЗМА: СВЯЗЬ С ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ КОМПЛЕМЕНТА, ВОЗМОЖНОСТИ КОРРЕКЦИИ 14.03.03 – патологическая физиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва – 2009 Работа выполнена в лаборатории клинической рефлексотерапии института рефлексотерапии Федерального научного клинико-экспериментального центра традиционных методов диагностики и лечения МЗСР РФ и в Государственном научно-исследовательском испытательном институте военной медицины МО РФ.Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Малышев Игорь Юрьевич Доктор медицинских наук, профессор Василенко Алексей Михайлович Доктор медицинских наук Головкина Лариса Леонидовна Ведущее учреждение – Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Защита диссертации состоится «23» сентября 2010 года в «14» часов на заседании Диссертационного совета Д 001.003.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук Научно- исследовательский институт общей патологии и патофизиологии РАМН по адресу 125315, Москва, Балтийская улица, дом 8. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института Автореферат разослан «____» _______________2010 года Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат медицинских наук Лариса Николаевна Скуратовская ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования Комплементом называют большую группу (насчитывающую, по данным разных авторов, от 9 до 20 компонентов) взаимодействующих между собой белков и гликопротеинов крови, имеющихся у всех позвоночных и синтезирующихся клетками всех тканей организма. Концентрация в нормальной плазме компонентов комплемента составляет 4% от всех белков и около 10 % глобулиновой фракции сыворотки крови человека (Барбер X., 1980). Комплемент был описан в конце девятнадцатого века. Пристальное внимание к нему привлекли результаты научных исследований, в ходе которых была открыта способность свежей сыворотки крови вызывать гибель чужеродных клеток и микроорганизмов. Значение этого свойства свежей сыворотки было сразу осознано, что послужило толчком для исследований, направленных на изучение биохимических и биологических причин лизиса клеток. Начиная с 1980 года, многие ученые активно изучали in vitro влияние комплемента на функциональные свойства тромбоцитов, нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов, тучных клеток (Шитикова А.С., 1982; Ложкина А.Н., 1987; Тец В.В., 1987; Кузник Б.И., 1989; Kurata Y., 1985; Warheit D.B., 1988; и др.). Тогда же выяснили, что система комплемента имеет жесткую последовательность активации компонентов в каскаде in vitro и опосредует свое влияние через рецепторы, расположенные на клеточных мембранах. Было показано, что комплемент in vitro усиливает фагоцитоз и стимулирует секрецию биогенных аминов и факторов свертывания крови (Логун В.А., 1983; Будажабон Г.Б., 1984; Кузнецова Н.Н., 1987; Haprel P.C., 1982; Hugli Т.Е., 1984; Cooper N.R., 1985; Lucisano J.M., 1988; Johnson E., 1988; Sundsmo J.S., 1983; Presta M., Camozzi M., Salvatori G., Rusnati M., 2007; Kastl S.P., Speidl W.S., Kaun C. et al., 2008 и др.). В 1990-х и в начале 2000-х годов исследования были посвящены изучению сложной структуры компонентов комплемента (Анташев А.И., Шкурко В.Л., 1996; Yoshikawa T., Takano H., Yoshida N., Kondo M., 1995; Menger M., Aston W.P., 2003 и др.). В результате проведенных научных работ было установлено влияние на систему комплемента in vitro гистонов и протаминов, естественных антител, пропердина, ионов магния и кальция, интерферона и других веществ (Кашкин К.П. с соавторами, 2003 и др.). С учетом обнаруженных in vitro свойств реакции комплемента выделили классический, лектиновый и альтернативный пути его активации. Не смотря на многочисленные исследования, сохраняется представление, что комплемент играет роль преимущественно в воспалительных процессах, опсонизирует чужеродные материалы для их последующего фагоцитоза и опосредует уничтожение различных клеток и микроорганизмов (Bugla-Płoskońska G., Doroszkiewicz W., 2006; Bonaparte RS, Hair PS, Banthia D. et al., 2008; Granoff D.M., 2009 и др.). Продолжением традиционного подхода к исследованиям in vitro является интерес к терминальным белкам комплемента как к причине развития заболеваний вследствие гемолиза клеток (Antashey A.V., Shkurko V.I., 1996; Greenstein J.D., Peake P.W., Charlesworth J.A., 1996; Urbich C., Fritzenwanger M., Zeiher A.M., Dimmeler S., 2000; Kijlstra A., La Heij E., Hendrikse F., 2005; Inglis J.E., Radziwon K.A., Maniero G.D., 2008; Magro C.M., Dyrsen M., Kerns M.J., 2008 и др.). Исследования, выполненные преимущественно in vitro, не давали представление о системных процессах регуляции системы комплемента in vivo. В последнее время стали появляться работы, в которых для изучения терминальных белков комплемента использовалась модель экзогенного или эндогенного стресса (Ayensu W.K., Pucilowski O., Mason G.A.,1995; Wang W., Kirschfink M., Ruppel A., 2006; Gao C., Liu X., Shi H. et al., 2009), что также не отличается от традиционного подхода к исследованию комплемента. Вместе с тем, компоненты комплемента не рассматривались в качестве структур неспецифической защиты в формировании адаптационных реакций организма и их роль при стрессе не выяснена. За рамками внимания исследователей остались основные патофизиологические механизмы, реализующиеся с участием комплемента in vivo. Хотя было установлено, что изменение структуры белков сыворотки крови объективно отражает процессы, происходящие в организме, в том числе и возрастные (Шабалин В.Н. с соавт., 2003). Влияние на организм различных неблагоприятных воздействий, экстремальных условий труда, нарушений сбалансированности питания, медикаментозного вмешательства, экологической обстановки и т.д. сопровождает человека в процессе всей его жизни и ведет к значительной перестройке обменных процессов и к развитию заболеваний (Горизонтов П.Д., Белоусова О.И., Федотова М.И., 1983; Агаджанян Н.А., Ермакова Н.В., 1997 и др.). Устойчивость к стрессорным повреждениям в значительной мере определяется балансом между активностью стресс-системы и стресс-лимитирующих систем, который определяется генетическими особенностями организма и формируется в процессе жизнедеятельности под влиянием различных факторов (Пшенникова М.Г., 2001). Важную роль в механизмах устойчивости играют центральная нервная и иммунная системы, взаимосвязь которых осуществляется и при формировании генераторов патологически усиленного возбуждения в структурах головного мозга, ответственных за регуляцию функций иммунитета (гипоталамус, гиппокамп, сенсорная кора и др.) (Крыжановский Г.Н., 1999). Для того чтобы срочная адаптационная реакция сменилась устойчивой адаптацией, необходимы время и повторные действия стрессора, а так же формирование структурного следа (Меерсон Ф.З., 1993; Пшенникова М.Г., 1994). Все более важным аспектом данной проблемы становится изучение роли иммунной системы и иммунологических механизмов в развитии адаптационных реакций. Однако на сегодняшний день в этом направлении проводились лишь разрозненные научные работы, результаты которых имеют противоречивый характер. Единого мнения о значимости обнаруженных отклонений в развитии внутренних процессов среди ученых нет. Мы предположили, что комплемент, участвующий во многих процессах in vitro, должен реагировать и в случае острой адаптации организма к экстремальным воздействиям. Исследовали первые пять компонентов комплемента, надеясь получить данные о включении гуморального иммунитета в патофизиологические механизмы под влиянием внешних факторов и внутренних регуляторов организма. Такое исследование представляется весьма актуальным, поскольку может дать новые представления о регулирующих белках крови в период срочной адаптации организма и создать основу для разработки адекватных, эффективных и безопасных методов коррекции собственно стресса и спровоцированных им патологических состояний. Цель исследования Разработать и научно обосновать систему идентификации изменений срочных и переходных адаптационных реакций организма на основе системного изучения врожденной резистентности на модели компонентов комплемента. Задачи исследования
Научная новизна работы Впервые обнаружено и научно доказано, что динамическое изменение концентрации компонентов системы комплемента связано с реализацией адаптационных реакций организма к острому стрессу и в условиях его фармакологической коррекции. Впервые определены особенности отклика комплемента в ответ на действие адреналина, - и - адреноблокаторов in vivo как в остром периоде, так и в длительном эксперименте (30 суток). Установлена связь параллельного изменения концентрации С4 и С2 компонентов комплемента при наличии высокого содержания адреналина in vivo. Выявлена аналогичная ответная реакция С4 и С2 компонентов комплемента в исследованиях с участием человека при физической активности и при «подъеме на высоту 7,0-7,5 км». Впервые доказана связь повышения концентрации С3 компонента комплемента с выраженным действием гипоксии на организм человека в исследованиях при «подъеме на высоту 8 км». Установлена эффективность коррекции данного влияния препаратами пробукол и гидазепам, ограничивающими каскад комплемента активацией его первых белков. Впервые доказана зависимость реакции системы комплемента от фармакодинамики ряда препаратов (амтизола сукцинат, гидазепам, ноотропил, пробукол, яктон; эйконол, блокаторы медленных кальциевых каналов группы 1,4-дигидропиридинов: сискор, нитрендипин) и найдены точки соприкосновения между комплементом и фармакологическим средствами на уровне биохимических реакций, регулирующих обмен веществ в организме человека. Впервые выявлено истощающее действие температуры 50°С на активность всей системы комплемента, что может в дальнейшем ложиться в основу формирования структурного следа в механизме адаптации организма к неблагоприятным факторам внешней среды. Определена эффективность коррекции этого влияния препаратом ацефен в сочетании с аскорбиновой кислотой, которые ограничивают комплементарный каскад возбуждением первых компонентов С1 и С4. Теоретическая и практическая значимость работы Основное теоретическое и практическое значение работы состоит в развитии важной области патологической физиологии – выяснению за счет какой цепи явлений неадаптированный организм превращается в адаптированный. На основании системного подхода, реализованного в экспериментально-клинических и фармакологических исследованиях, обосновано место системы комплемента в реализации адаптационных реакций организма к острому стрессу и в условиях фармакологической коррекции его неблагоприятного действия. Выявленные изменения концентрации компонентов комплемента при острых адаптационных реакциях организма углубляют теоретические представления о механизмах их формирования и могут быть использованы не только для изучения стресса и патогенеза заболеваний, но и для разработки подходов к индивидуализированным патогенетически обоснованным схемам лечения. Представлены экспериментально-клинические подтверждения необходимости системного подхода к медицинским вмешательствам. Научно обоснована концепция оценки фармакологической коррекции неблагоприятных воздействий на состояние врожденной устойчивости организма. В работе установлена существенная для практической медицины зависимость между фармакодинамикой препаратов и откликом системы комплемента, что позволит повысить клиническую эффективность организации медицинских программ. Основные положения, выносимые на защиту
Внедрение результатов работы На основе полученных данных были подготовлены методические рекомендации «Иммуно-биохимические критерии начальных форм нейроциркуляторной дистонии и гипертонической болезни у летного состава и средства их коррекции» (Москва: Государственный научно-исследовательский испытательный институт авиационной и космической медицины МО РФ, 1991) и «Использование иммуно-биохимических критериев в целях оценки переносимости нагрузочных проб, используемых во врачебно-летной экспертизе» (Москва: Государственный научно- исследовательский испытательный институт авиационной и космической медицины МО РФ, 1997). Апробация работы Основные результаты и положения работы доложены и обсуждены: на 3 Международном Рабочем Совещании по определению действия вибраций на организм человека в научно-исследовательском институте медицины труда РАМН (Москва, 1993 г.); на ежегодных конференциях кафедры Гражданской авиации в Академии постдипломного образования (Москва, 1997-1999 гг.); на расширенной конференции врачей и научных сотрудников Российского научно-исследовательского института геронтологии РАМН (Москва.11 сентября 2003 г.); на VII Международной конференции «Современные технологии восстановительной медицины» (Сочи, 11-16 мая 2004 г); на совещании в Спорткомитете России, в рамках планового обучения врачей спортивных команд (Москва, 30 ноября 2005 г.); на Симпозиуме Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития и гематологического научного центра РАМН «Безопасность переливания компонентов крови» (г. Москва, 7 декабря 2006 г.). Материалы диссертации представлены, доложены и обсуждены на заседании совместной межлабораторной научной конференции Федерального научного клинико-экспериментального центра традиционных методов диагностики и лечения МЗСР РФ, г. Москва, 16 декабря 2009 года. |
Похожие:
 |
Ионные реакции «ионые реакции», «ионы», «молекулярно-ионные уравнения», «реакции нейтрализации», «признак химической реакции» |
|
Лекция №3 Химическая кинетика Скорость реакции измеряется количеством вещества, реагирующего в единице объёма в единицу времени – (гомогенные реакции) или на единице... |
|
Коррекции состояний не установленной этиологии поражающих организм человека Универсальная Комбинированная Методика (укм) предназначена, для коррекции тяжёлых стадий патологических состояний организма человека,... |
 |
V это скорость, с которой уменьшается конценттрация субстрата или... Ферменты специфические белки, обладающие каталитической активностью, состоящие из одной или нескольких одинаковых или различных субъединиц.... |
|
Тема: «Неблагоприятные (нежелательные) побочные реакции. Фармаконадзор.» Терминологию в области безопасности лс: нежелательные (неблагоприятные) побочные (лекарственные) реакции, побочные эффекты, нежелательные... |
|
Новосибирск В монографии приведены результаты теоретических и практических исследований в области контрактивной биоэлектрокинетики, позволяющие... |
|
Тема: Реакции нуклеофильного присоединения и замещения. Реакции элиминирования Изучить основные химические превращения оксосоединений, имеющих важное значение в биологических системах и уметь проводить качественные... |
|
С-концевой группе гамма-глутамилцистеина Серосодержащие группы вступают в связь со свободными радикалами, тяжелыми металлами и токсинами и выводят их из организма. Химическая... |
|
Федеральное медико-биологическое агентство Стручков П. В. – д м н., зав кафедрой клинической физиологии и функциональной диагностики ипк, заведующий отделением функциональной... |
|
Организма и здоровье Очищению полевой формы жизни, толстого кишечника, жидкостных сред организма и печени |
|
Адаптационные игры с детьми раздел 1 Цель: установление тактильных контактов с ребёнком, снятие эмоционального напряжения |
|
В чем проявляется специфичность ферментов? Ответ Фагоцитоз необходим для защиты организма от чужеродных бактерий и переваривания отмирающих клеток организма |
|
Унифицированный клинический протокол оказания медицинской помощи при функциональной диспепсии ... |
|
Побочные реакции и осложнения на прививки Вакцины – это не святая вода. Это иммунобиологический активный препарат, вызывающий определенные изменения в организме желательные,... |
|
Методические рекомендации к практическому занятию для студентов по... Неотложная помощь в приступном периоде. Острые аллергические реакции у детей генерализованные (анафилактический шок и токсико-аллергические... |
|
Общество с ограниченной ответственностью «Газпром связь» (ооо «Газпром связь») |