Обзор неклинической стратегии тестирования
|
Скачать 462.75 Kb.
|
 Клиническая монография №: СМ001/V1
Для интерферона бета-1а компании «CinnaGen» («СиннаГен») был проведен полный комплекс обычных испытаний на токсичность, придерживаясь руководств ICH-S6, Дополнение Y, CDER (Центр оценки и исследований биопрепаратов), а также правил ОЭСР (Организация экономического сотрудничества и развития) (повторные испытания на токсичность дозы). Данные исследования проводились в Прикладном фармацевтическом научно-исследовательском центре, фармацевтической школе, Университете медицинских наук в Тегеране, Тегеран, ИРАН и «CinnaGen Biopharma» («СиннаГен Биофарма»). Сертификаты о надлежащей лабораторной практике лаборатории Прикладного фармацевтического научно-исследовательского центра, Тегеран, ИРАН предоставляются в качестве приложений к данному модулю.
Для проведения неклинического сравнения фармакодинамическая активность интерферона бета-1а компании «CinnaGen» и Зарегистрированного медицинского препарата (ЗМП) АВОНЕКС®, произведенный компанией «Biogen Idec Inc.» («Биоген Идек Инк.»), США, была оценена с помощью проведения следующих испытаний в лабораторных и естественных условиях:
а) анализом поверхностного плазмонного резонанса (ППР) б) в А-549 (линия раковых клеток в человеческом легком), которая выражает регулятор вырабатывания ИФН
Как выяснилось, интерфероны имеют идентичные механизмы действия, защищая клетки от вирусов в течение 24 часов после введения. Индикацией интерферона бета-1а является уменьшение рецидива у пациентов с рассеянным склерозом. Интерферон бета-1а связывается с рецептором интерферона (регулятор вырабатывания ИФН), который вызывает активацию нижележащих внутриклеточных сигнальных молекул. Сигнальный каскад приводит к фосфорилированию STAT3, в результате чего происходит пролиферация клеток. Неоптерин и Бета2-МГ представляют собой продукты, вызванной интерфероном циклогидролазы ГДФ; оценка сывороточной концентрации данных препаратов после повторного введения отображает нижележащую биологическую реакцию на активацию рецептора интерфероном бета. Фармакодинамика в лабораторных условиях Способность интерферона бета-1а производства компании «CinnaGen» стимулировать функцию противовирусной активности сравнивалась с препаратом АВОНЕКС®. Кроме того, было установлено, что выведение обоих препаратов осуществляется с помощью подобных опосредуемых рецептором и неспецифических механизмов. Фармакодинамика в естественных условиях Фармакодинамическое воздействие интерферона бета-1а производства компании «CinnaGen» и ЗМП исследовалось на одноразовой дозе 1000 мкг/кг массы тела мышей (швейцарский альбинос). Во время исследования I здоровые самцы швейцарских мышей-альбиносов были произвольно разделены на 4 группы, каждая группа состоит из 6 мышей, а именно на группу нормального контроля, группа контроля колониестимулирующей активности (КСА) и две лечебные группы (КСА+PGASOI09 и КСА+ЗМП). Во время исследования II здоровые самцы швейцарских мышей-альбиносов были произвольно разделены на 5 групп, каждая группа состоит из 6 мышей, а именно на группу нормального контроля и три лечебных группы (FCB-0301/FCB-0401 и ЗМП-040084). Фармакодинамическое воздействие было определено оценкой неоптерина сыворотки и Бета 2-микроглобулина. Была измерена сывороточная концентрация неоптерина и Б2-МГ. Кровь для определения неоптерина сыворотки и концентрации Бета2-МГ была взята непосредственно перед введением, а также в 6, 12, 24, 30, 36, 48, 72, 96 и 144 часа после введения. Группа, пациенты которой принимали интерферон бета-1а компании «CinnaGen» и ЗМП, показала подобный (p<0,05) уровень увеличения концентрации неоптерина и Б2-МГ.
Для оценки концентрации интерферона бета-1а в плазме, интерферон бета-1а производства «CinnaGen» и ЗМП были введены внутримышечно самцам крыс Уистара одноразово дозой 1 ММЕ/кг. Пробы крови были взяты с ретро-орбитального синуса животных и далее были использованы для определения концентрации интерферона бета-1а в плазме. Утвержденный метод анализа цитопатического эффекта (ЦПЭ) использовался для анализа концентрации интерферона бета-1а. Анализ выявил способность интерферона бета защищать раковые клетки в человеческом легком (А549, #CCL-185, ATCC, Rockville, MD) от цитотоксичности в связи с инфицированием вирусом энцефаломиокардита (ЭМК). Вариация для серии анализов была определена расчетом доверительного интервала в 95% выше средней внутренней стандартной концентрации интерферона бета для 323 аналитических планшетов. Анализ, используемый для определения концентрации интерферона бета-1а в плазме, представляет собой чувствительный метод с низким пределом количественного определения 10 Е/мл. Как определено, вариация была меньше 10% среднего значения. Фармакокинетические параметры были рассчитаны с помощью анализа без учета компартментов. Используя кривую время/изменение концентрации до последней измеримой точки времени, AUC(0-t) было получено прямо пропорциональным трапецоидальным сложением. Kel является выраженным конечным коэффициентом кинетики, который был рассчитан линейной регрессией измененных концентраций препарата на конечном этапе. Время полужизни t1/2 конечного этапа выведения было получено при использовании взаимосвязи t1/2 = 0,693/Kel. Коэффициент очищения был получен при использовании взаимосвязи CL= доза/AUC(0-∞). После одноразового внутримышечного введения интерферона бета-1а крысам Уистара было установлено, что и интерферон бета-1а и ЗМП имеют схожую полужизнь, системное воздействие и коэффициент очищения.
Для определения вида, способа применения и зависимого различия дозы в профиле токсичности интерферона бета-1а «CinnaGen» были проведены различные исследования с соблюдением директив ICH 1997 г. (Международная конференция по гармонизации), S6 – Доклиническая оценка безопасности лекарственных препаратов, произведенных благодаря биотехнологиям. Таблица 1.5-1 Выводы токсикологических исследований
Токсичность одноразовой дозы Исследование токсичности одноразовой дозы на швейцарских мышах-альбиносах при внутримышечном введении: Для определения токсичности одноразовой дозы интерферона бета-1а 5 мышам/пол/группа была введена внутримышечно одноразовая доза буферной смеси лекарственного препарата или интерферона бета-1а в размере 30, 60 и 120 мкг/кг массы тела. В течение периода проведения исследования 14 дней за животными вели наблюдение на предмет клинических признаков токсичности, болезненности, смертности, потери массы тела, гематобиохимических и общих патологических изменений. Введение интерферона бета-1а не вызвало смертельных случаев при введении до 120 мкг/кг массы тела. Лечение не оказало воздействия на массу тела, потребление пищи и гематобиохимические параметры. Следовательно, дозы 30, 60 и 120 мкг/кг массы тела считаются не токсичными для швейцарских мышей-альбиносов при внутримышечном введении. Исследование токсичности одноразовой дозы на крысах Уистара при внутримышечном введении: Для определения токсичности одноразовой дозы интерферона бета-1а 5 крысам/пол/группа была введена внутримышечно одноразовая доза буферной смеси лекарственного препарата или интерферона бета-1а в размере 10, 20 и 30 мкг/кг массы тела. В течение периода проведения исследования (14 дней) за животными вели наблюдение на предмет клинических признаков токсичности, болезненности, смертности, потери массы тела, гематобиохимических и общих патологических изменений. Введение интерферона бета-1а не вызвало смертельных случаев при введении до 30 мкг/кг массы тела. Лечение интерфероном бета-1а вызвало развитие раздражительности при введении 30 мкг/кг массы тела. Лечение не оказало воздействия на массу тела, потребление пищи и гематобиохимические параметры. Следовательно, дозы 10, 20 и 30 мкг/кг массы тела считаются не токсичными для крыс Уистара при внутримышечном введении. Исследование токсичности одноразовой дозы на крысах Уистара при подкожном введении: Для определения токсичности одноразовой дозы интерферона бета-1а 5 крысам/пол/группа была введена подкожно одноразовая доза буферной смеси лекарственного препарата или интерферона бета-1а в размере 10, 20 и 30 мкг/кг массы тела. В течение периода проведения исследования 14 дней за животными вели наблюдение на предмет клинических признаков токсичности, болезненности, смертности, потери массы тела, гематобиохимических и общих патологических изменений. Введение интерферона бета-1а не вызвало смертельных случаев при введении до 30 мкг/кг массы тела. Лечение интерфероном бета-1а вызвало развитие раздражительности при введении указанных доз. Лечение не оказало воздействия на массы тела, потребление пищи и гематобиохимические параметры. Следовательно, дозы 10, 20 и 30 мкг/кг массы тела считаются не токсичными для крыс Уистара при внутримышечном введении. Токсичность повторной дозы Исследование токсичность повторной дозы в течение 45 дней (еженедельная дозировка) на крысах Уистара при внутримышечном введении: Для определения токсичности повторной дозы интерферона бета-1а 8 крысам/пол/группа вводилась внутримышечно (один раз в неделю) буферная смесь лекарственного препарата или интерферона бета-1а в размере 10, 20 и 30 мкг/кг массы тела в течение 45 дней. В течение 23 дней за контрольными и лечебными группами вели наблюдение. В течение периода проведения исследования были проведены наблюдения и измерения на предмет смертности/болезненности, клинических признаков токсичности, массы тела, приема пищи, гематологии, клинической биохимии и патологии. Введение интерферона бета-1а не вызвало смертельных случаев и появление клинических признаков при введении до 30 мкг/кг. Лечение интерфероном бета-1а не вызвало воздействия на массу тела и потребление пищи. В группах, где вводился интерферон бета-1а, было установлено увеличение показателей общего числа эритроцитов у самцов и общего числа лейкоцитов вместе с нейтрофилами и лимфоцитами у обоих полов. Наблюдаемые изменения в гематологии оказались обратными после прекращения лечения. Биохимические изменения, связанные с интерфероном бета-1а, не были установлены ни в одной из групп, в которых проводилось лечение. Было установлено увеличение среднего отношения G:E у животных, которым вводили интерферон бета-1а в объеме 30 мкг/кг. Увеличенный вес селезенки был установлен во всех группах самцов, которым вводили интерферон бета-1а. Незначительная гипертрофия селезенки была установлена во всех группах животных, которым вводили интерферон бета-1а. Зависящее от дозы среднее систематическое влияние интерферона бета-1а было установлено без какого-либо полового воздействия. Связывающие антитела к интерферону бета-1а были обнаружены у животных с наименьшим уровнем заболеваемости. Следовательно, повторное лечение интерфероном бета-1а дозой до 30 мкг/кг массы тела (еженедельно) хорошо переносится без явного отрицательного воздействия на крыс Уистара при внутримышечном введении. |
Похожие:
 |
Сценарий тестирования 1 Данный документ описывает примеры создания и тестирования системы антивирусной защиты локальной сети предприятия с помощью Dr. Web... |
|
Инструкция для пользователя системы тестирования. Пользователю (участнику... Для прохождения тестирования необходимо перейти по ссылке «Вход в систему». На странице появиться окно авторизации |
|
Инструкция для прохождения индивидуального тестирования в рамках... Особенности процедуры компьютерного тестирования: регистрация, тренировка, финал |
|
Инструкция по заполнению бланка ответов централизованного тестирования в 2007 году Централизованное тестирование проводится по расписанию, утверждённому директором Федерального центра тестирования |
 |
Технологическая инструкция по организации и проведению квалификационного... Ргкп «Национальный центр тестирования» Министерства образования и науки Республики Казахстан |
|
Лабораторная работа №7 «Подготовка и проведение тестирования» Изучить методы подготовки и проведения тестирования и получить навыки создания и выполнения тестов в среде ms visual Studio для приложений... |
|
Утверждаю Руководитель центра тестирования Настоящая должностная инструкция определяет функциональные обязанности, права и ответственность администратора центра тестирования... |
|
Утверждаю Руководитель центра тестирования Настоящая должностная инструкция определяет функциональные обязанности, права и ответственность главного судьи Центра тестирования... |
|
Инструкция по взаимодействию Данная инструкция вводится на период тестирования новой версии по арм ку, позволяющей формировать единый документ пси+ауп (формат... |
|
Распоряжение от 28 декабря 2012 г. №2575-р Об утверждении Стратегии... Целью стратегии является определение наиболее эффективных методов реализации задач в области таможенного дела в соответствии с международными... |
|
Фгбоувпо «Пермский государственный национальный исследовательский... Стратегии перевода (практический аспект): учебный модуль для слушателей специальности «Переводчик в сфере профессиональной коммуникации»... |
|
Экспериментальная медицина и детская неврология обзор Системный обзор вмешательств у детей с церебральным параличом: статус доказательности |
|
Инструкция о порядке тестирования для учащихся После получения тестов вы должны их подписать (фамилия, номер учащегося по списку класса, буква класса, номер школы). Не забудьте... |
|
Инструкция по получению промежуточных результатов тестирования знаний... Для просмотра промежуточных результатов тестирования знаний необходимо войти по ссылке |
|
Пошаговое руководство по использованию служб развертывания операционной... Ос windows в среде Windows Server® 2008. Она включает обзор функций служб развертывания ос windows, заданий, которые можно использовать... |
|
Модуля Банк вопросов содержит 130 вопросов, из которых рекомендуется использовать 40 вопросов для проведения итогового тестирования. Рекомендуемое... |