Государственное бюджетное образовательное учреждение
высшего профессионального образования
«Иркутский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Кафедра онкологии и лучевой терапии
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ НОВООБРАЗОВАНИЯМИ
Методические указания для студентов
Иркутск
ИГМУ
2013
Общая цель практического занятия:
На основе знаний студентов о характере злокачественных опухолей основных локализаций, их гистологического строения, представлении о возможностях хирургического и лучевого методов лечения, научить студентов выбору лекарственного метода лечения, как основного, так и дополнительного.
Конкретные цели занятия:
- научить студентов методике собирания жалоб и анамнеза, методике клинического обследования больных, элементам клинического мышления, включающих:
А) анализ жалоб и анамнестических данных
Б) оценку методов объективного, клинического и инструментального исследования
В) правильную оценку лабораторных данных
Г) построение развернутого клинического диагноза и умение его обосновать
Д) проведение дифференциального диагноза
Е) выбор и обоснование метода лечения
Ж) выбор лекарственных препаратов, в том числе выбор схем лечения в режиме моно и полихимиотерапии
З) определение показаний к неоадъювантной и адъювантной полихимиотерапии
Воспитательная задача
Во время клинического разбора, работы в поликлиниках и отделений выполнять и напоминать студентам принципы деонтологии:
- приветливость, доброжелательность
- вежливость
- участие в судьбе больного
- о соблюдении интересов больного в отношении тайны заболевания
План проведения занятий
Место занятий: учебная комната, конференц-зал, отделение химиотерапии онкодиспансера.
Время занятий: 6 часов.
Таблица 1
Этапы занятия
Место проведения
|
Этапы занятия
|
Время
|
Учебная комната
|
Введение в тему, определение уровня знаний по теме, постановка конкретных задач
|
30 мин
|
Палаты
|
Курация больных
|
60 мин
|
Палаты, учебная комната
|
Клинический разбор курируемых больных по теме
|
60 мин
|
Учебная комната
|
Семинар, проверка усвоения материала (решение ситуационных задач)
|
2 часа
1 час
|
Учебная комната
|
Подведение итогов, задание на следующее занятие
|
30 мин
|
Оснащение занятия
Таблицы:
Критерии ВОЗ для оценки эффективности химиотерапии
Эффективность химиотерапии при отдельных формах опухолей
Алкилирующие агенты
Антиметаболиты
Противоопухолевые препараты природного происхождения
Противоопухолевые гормоны и антигормоны
Биотерапия злокачественных опухолей
«Таргетные» препараты
Набор рентгенограмм
Слайды
Ситуационные задачи по теме
Самостоятельная работа студентов.
Студенты курируют больных, проходящих химиотерапию. Выявляют время появления ранних признаков заболевания, периодичность профилактических осмотров, течение заболевания, первичное обращение к онкологу, методы обследования на госпитальном этапе. Производится разбор и оценка имеющихся в истории болезни анализов, рентгенограмм, эндоскопического обследования.
Студенты участвуют в специальных методах обследования: эндоскопических, ультразвуковых, пункционных.
Темы реферативных сообщений:
История появления первых противоопухолевых химиопрепаратов и основные вехи в развитии лекарственной противоопухолевой терапии.
Задачи и виды химиотерапии.
Оценка эффективности химиотерапии.
Гормонотерапия в лечении рака молочной железы.
Гормонотерапия в лечении рака предстательной железы.
Применение алкилирующих агентов в онкологии.
Применение антиметаболитов в лечении рака органов желудочно-кишечного тракта.
Противоопухолевые препараты природного происхождения.
Биотерапия злокачественных опухолей.
Вопросы для самоконтроля.
Пути метастазирования злокачественных опухолей.
Когда был опубликован первый опыт химиотерапии злокачественных лимфом?
Основные классы химиопрепаратов.
Форма опухолей, при которых отмечается высокая эффективность химиотерапии.
В чем преимущество полихимиотерапии перед монохимиотерапией.
Осложнения химиотерапии
Противопоказания к применению химиотерапии.
Вопросы, разбираемые на семинаре
Основные свойства злокачественных новообразований: клональность, автономность, анаплазия, инвазивный рак и метастазирование.
Оценка эффективности химиотерапии
Возможность химиотерапии
Арсенал средств химиотерапии
Биотерапия злокачественных опухолей. Генная терапия, вакцинотерапия, моноклональные антитела, «таргетные»препараты.
Химиотерапия как самостоятельный метод
Адъювантная и неоадъювантная химиотерапия.
Для итогового контроля усвоения материала темы предлагаются ситуационные задачи.
УИРС
Вакцинотерапия меланомы кожи по материалам ООД.
Неоадъювантная химиотерапия при раке желудка: аргументы за и против.
Роль химиотерапии при болезни Ходжкина.
Регионарная химиотерапия при опухолях костей.
Практические навыки
Выполнение физикального обследования.
Участие в специальных методов обследования.
Оценка контрольных анализов крови у пациентов, получающих химиотерапию.
Оформление истории болезни амбулаторной карты.
Выполнение пункций лимфоузлов.
Выполнение стернальной пункции.
Чтение рентгенограмм.
Ситуационные задачи для итогового контроля усвоения материала
Задача №1. Пациент 60 лет, поступил с диагнозом рак желудка III ст, гистологически – низкодифференцированный рак. В анамнезе – эпизоды желудочного кровотечения. Выше мнение о целесообразности проведения неоадъювантной химиотерапии.
Задача №2. Пациент 19 лет, с диагнозом Лимфома ХоджкинаIV б ст. с поражением шейных и паховых лимфатических узлов. Планируется проведение курсов полихимиотерапии. Не женат, но в будущем желает иметь собственных детей. Не согласен на химиотерапию, если последствием будет бесплодие. Как поступить?
Задача №3. Больной 44 лет. При компьютерной томографии и фибробронхоскопии в сегментах язычка в верхней доли левого легкого выявлена опухоль 3 см в диаметре. Отмечается увеличение внутригрудных лимфатических узлов и метастатического характера опухолевые образования до 0,5 см в верхней и нижней доле правого легкого. При гистологическом исследовании обнаружена опухоль, имеющая строение недифференцированного мелкоклеточного рака. Какова тактика лечения?
Задача №4. У больного 67 лет рак языка IV стадии. Рекомендовано в плане комплексного лечения проведение регионарной химиотерапии. Какую артерию при этом надо катетеризировать?
Суть проблемы
Арсенал средств химиотерапии:
Алкилирующие агенты
Антиметаболиты
Противоопухолевые антибиотики
Ферментные препараты
Гормоны
Модификаторы биологических реакций средства целенаправленного («таргетного») действия
Цитостатики
Одна из самых многочисленных групп – алкилирующие агенты (табл. 2), основой в механизме действия их является реакция алкилирования, замещение атома водорода в органических соединениях на алкильную группу. Определяющим в гибели клеток является повреждение ДНК.
Таблица 2
Алкилирующие агенты
1
|
Хлорэтиламины
|
Эмбихин (мустраген, кариолизин), хлорамбуцил, мелфалан, сарколизин, допан, циклофосфан, ифосфамид, миелобромол, проспидин, темодал.
|
2
|
Азиридины(этиленимины)
|
Тиофосфамид, гексаметиламин (гексален), фторбензотэф, имифос, фотрин
|
3
|
Эфиры дисульфоновых кислот
|
Миелосан
|
4
|
Производные нитрозомочевины
|
BCNU (кармустин), CCNU (ломустин, белюстин), ACNU (нидран), араноза, мюстофоран, стрептозотоцин, нитруллин
|
5
|
Метилирующие агенты (триазины)
|
Дакарбазин (ДТИК), прокарбазин (натулан)
|
6
|
Комплексные соединения платины
|
Цисплатин, карбоплатин, циклоплатам, оксалиплатин (алоксатин)
|
Наиболее чувствительны клетки, находящиеся на различных этапах пролиферации. Клетки в фазе покоя избегают повреждающего действия цитостатиков. В ряде случаев именно с этим связывают неэффективность проводимой химиотерапии.
Группа атиметаболитов (табл. 3) обладает сходствами с естественными метаболитами, необходимыми для синтеза нуклеиновых кислот, включаясь в обмен опухолевой клетки вместо естественного метаболита, они ведут к гибели клеток за счет нарушения функции ферментов.
Таблица 3
Антиметаболиты
1
|
Антогонисты фолиевой кислоты (антифолаты)
|
Метотрексат, триметрексат, пеметрексед (алимта)
|
2
|
Антогонисты пиримидина
|
5-фторурацил, фторафур (тегафур) UFT, азацитидин, капцитабин (кселода), цитарабин (цитозар, алексан), гемцитабин (гемзар)
|
3
|
Ингибиторы тимидилат-синтетазы
|
Томудекс
|
4
|
Антогонисты пурина
|
6-меркаптопурин (пуринетол), 6-тиогуанин (ланвис), пентостатин, кладрибин, флударабин (флюдара)
|
5
|
Ингибиторы рибонуклеозидредуктазы
|
Гидроксимочевина (гидреа)
|
Среди препаратов природного происхождения (таблица 4) выделяют противоопухолевые антибиотики, ферменты и вещества растительного происхождения.
Таблица 4
Противоопухолевые препараты природного происхождения
1
|
Актиномицины
|
Дактиномицин (актиномицин Д)
|
2
|
Антрациклины
|
Даунорубицин (дауномицин, адриабластин, доксолем), эпирубицин (фарморубицин), карминомицин, акларубицин, идарубицин (заведос).
|
3
|
Актраценидионы
|
Митоксантрон (новантрон)
|
4
|
Флеомицины
|
Блеомицин, блеомицетин, пелломицин
|
5
|
Производные адреоловой кислоты
|
Оливомицин, митрамицин
|
6
|
Прочие антибиотики
|
Брунеомицин, митомицин (мутомицин)
|
Средства растительного происхождения
|
1
|
Ингибиторы митоза
|
|
|
Винкаалкалоиды
|
Винбластин, винкристин (онковин), виндезин, винорельбин (навельбин)
|
|
Таксаны
|
Паклитаксол (таксол, интаксол), доцетаксол (таксотор)
|
2
|
Ингибиторы топоизомераз ДНК
|
|
|
Ингибиторы топоизомеразы 1
|
Топотекан (гикамтин), иринотекан (кампто), камптотецин
|
|
Ингибиторы топоизомеразы 2
|
Подофиллотоксины-этопозид (вепезид), тенипозид (вумон)
|
Ферментные препараты
|
L-аспарагиназа; PEG- аспарагиназа(онкаспар)
|
После курса химиотерапии воздействию подвергаются как опухолевые, так и здоровые быстро делящиеся клетки. Повторный курс должен начинаться в период времени, когда здоровые клетки успели восстановиться. Задержка интервала между курсами химиотерапии ведет к восстановлению опухоли, что сводит к нулю эффективность проводимой химиотерапии.
Эндокринотерапия рака
Арсенал гормональных противоопухолевых препаратов представлены в таблице 5.
Таблица 5.
Противоопухолевые гормоны и антигормоны
1
|
Андрогены
|
Тестостерона пропионат, медротестостеронапропионат, пролотестон, тетрастерон (омнодрон)
|
2
|
Кортикостероиды
|
Дексаметазон, преднизолон
|
3
|
Эстрогены и их производные
|
Диэтилстильбэстрол, фосфоэстрол,этинилэстрадиол, хлортрианизен, эстрадурин
|
4
|
Прогестины
|
Оксипрогестеронакапронат, медроксипрогестерона ацетат (провера, депо-провера), мегестрол ацетат (мегайс)
|
5
|
Антиэстрогены
|
Тамоксифен (Нолвадекс), торимифен (фарестон)
|
6
|
Агонисты αH-RH
|
Гозерелин (золадекс), лейпрорели, декапентил, супрефакт (бузерелин)
|
7
|
Ингибиторы и инактиваторыароматазы
|
Аминоглюметимид (мамомит), анастрозол (аримидекс), летрозол (фемара) экзаместан (аромазин), фюрместан
|
8
|
Аналоги соматостатина
|
Октреотид (сандастатин)
|
9
|
Супрессоры коры надпочечников
|
Орто-пара ДДД (хлодитан, митотан, лизодрен)
|
Важнейшую роль гормонотерапия играет при раке молочной железы и при раке предстательной железы, пролиферация клеток этих опухолей обусловленная стимулирующим влиянием соответствующего гормона. При РМЖ аномально высокий уровень эстрогеновых рецепторов встречается в 2-х из 3-х случаев заболевания. При раке предстательной железы повышенная экспрессия андрогеновых рецепторов отмечается в 90% случаев.
Гормонотерапия может быть направлена на снижение уровня алкилирующих гормонов или блокаду соответствующих рецепторов.
Биотерапия
Наиболее перспективные разделы биотерапии представлены в таблице 6.
Таблице 6
Биотерапия злокачественных опухолей.
1
|
Цитокинотерапия
|
Интерфероны
Интерлейкины
Колониестимулирующие факторы
|
2
|
Моноклональные антитела
|
Неконьюгированные
Коньюгированные
Антиидопатические (вакцины)
|
3
|
Вакцинотерапия
|
Аутологичные
Аллогенные
Генно-модифицированные
|
4
|
Антиангиогенная терапия
|
Прямые ингибиторы неоангиогенеза (МКА и VEGF)
Непрямые ингибиторы неоангиогенеза (снижение синтезаGF)
Ингибиторы матриксныхметаллопротеиназ
|
5
|
Дифференцирующие агенты
|
Ретиноиды
|
6
|
Генная терапия
|
Антисенс-терапия (синтез антисмысловой РНК)
|
Цитокины – это биологически активные вещества, вырабатывающие клетками эндотелия и иммунной системы, регулирующие ряд важнейших процессов в организме, среди которых регуляция гемопоэза, иммунного и воспитательного ответов, участие в неоангиогенезе, апоптозе, хемотактсисе и др.
Действенным методом лечения является использование лекарств, избирательно блокирующих рецептор Her-2 / neu, среди них препараты тристузумаб и лапатиниб, относящихся к группе таргетных препаратов.
Таблица 7
«Таргетные» препараты
Международное название
|
Торговое название
|
Точка приложения
|
Цетуксимаб
|
Эрбитукс
|
EGFR
|
Бевацизумаб
|
Авастин
|
VEGF
|
Иматиниб
|
Гливек
|
Тирозинкиназа
|
Транстузумаб
|
Герцептин
|
Her-2 / neu
|
Гефитиниб
|
Иресса
|
Тирозинкиназа
|
Бортезомиб
|
Велкейд
|
26 S протеосома
|
Ерлотиниб
|
Тарцева
|
HER 1
|
Ритуксимаб
|
Мабтера
|
CD 20
|
Данные препараты позволили увеличить выживаемость некоторых пациентов в несколько раз.
Среди побочных эффектов химиотерапии встречаются:
- угнетение кроветворения
- тошнота и рвота
- мукозиты
- аллопеция
- снижение фертильности
- повышенный риск развития вторичных опухолей
Для лечения побочных эффектов используют колониестимулирующие факторы, антибиотики, противогрибковые средства, методы экстракорпоральной детоксикации. Химиотерапия является одной из быстроразвивающихся и перспективных дисциплин современной медицины.
В клиническую практику прочно вошли колониестимулирующие факторы (КСФ), использующие для усиления гемопоэза, а также интерфероны-α и интерлейкин-2, которые могут применяться при лечении неходжкинских лимфом, диссеминированном раке почки, меланомы.
В настоящее время нет одобренных к клиническому применению методик генной терапии. Эта терапия будущего, направленная на устранение не симптомов, а причины заболевания. Точно также, в стадии разработки находятся методики противоопухолевой вакцинации, как для профилактики, так и для лечения новообразований.
Активно создаются препараты, влияющие на неоангиогенез. Один из таких препаратов – бевацизумаб зарегистрирован к клиническому применению. В 2005 году бевацизумаб зарегистрирован в России при колоректальном раке под названием «Авастин».
При РМЖ могут быть определены рецепторы к эстрогенам, прогестерону и Her-2 / neu. Положительный статус рецепторов прогестерона и эстрогенов предопределяет низкий злокачественный потенциал опухоли и высокую эффективность гормонотерапии. Повышение экспрессии Her-2 / neu, определяемая у 20-25% больных, характеризуется агрессивным течением и неэффективностью традиционной химиотерапии.
ЛИТЕРАТУРА Основная литература:
Ганцев Ш.Х. Онкология. Учебник. Москва, 2004;
Давыдов М.И. и др. Основы современной онкологии. М.2002г.
Клинические лекции по онкологии. Под редакцией проф. Лалетина В.Г. и проф. Щербатых А.В. Иркутск. 2011г.;
Чиссов В.И, Дарьялова С.Л Онкология. Москва. 2007;
Чиссов В.И, Давыдов М.И. Национальное руководство по онкологии. М.2008;
Дополнительная литература:
Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. М., Медицина, 1989.;
Лалетин В.Г, Дворниченко В.В, Белоногов А.В. Эндохирургическое
лечение опухолей пищевода и желудка.Новосибирск. Наука. 2007.;
Патютко Ю.И., Котельников А.Г. Злокачественные новообразования
гепатопанкреатодуоденальной зоны//Энциклопедия клинической
онкологии. М., 2004.;
Пачес А.И. Опухоли головы и шеи, Москва, 1997.;
TNM-классификация злокачественных опухолей/Пер, и ред. Н.Н.
Блинова. 6-е изд.М.2003.;
Черенков В.Г. Клиническая онкология. М.,Медицина, 1999.
Информационные ресурсы:
www.oncology.ru — все об онкологии для специалистов онкологов;
www.niioncologii.ru - НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова;
http://socmed.narod.ru/ - сайт, посвященный основам социальной гигиены
и организации здравоохранения;
http://www.guznood.rn/std-federal - федеральные стандарты лечения;
http://www.ncl.com - онкология, библиотека;
http://www.medline.com - онкология библиотека;
http://www.pubmed.com - онкология, эндоскопия, хирургия;
http://www.rs.net.ru - онкология, эндоскопия, хирургия;
http://www.ronc.ru - Российский онкологический научный центр имени
Н.Н.Блохина;
|
