Юшков В. Г. Макарова А60 Фармакология/ Под ред. Р. Н. Аляутдина. 2-е изд., испр
|
Скачать 10.99 Mb.
|
|
3.3. РЕЖИМ НАЗНАЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ На действие лекарственных веществ оказывают влияние как повторность введения, так и комбинированное (совместное, одновременное) применение лекарственных веществ. А. Повторное применение лекарственных веществ Повторные введения одного и того же лекарственного вещества могут приводить к количественному (увеличение или уменьшение) и к качественному изменению фармакологического эффекта. Среди явлений, наблюдаемых при повторных введениях лекарственных средств, различают кумуляцию, сенсибилизацию, привыкание (толерантность) и лекарственную зависимость. Кумуляция (от лат. cumulatio — увеличение, скопление) - накопление в организме фармакологически активного вещества или вызываемых им эффектов. Если при каждом новом введении лекарственного вещества его концентрация в крови и/или тканях увеличивается по сравнению с предыдущим введением, такое явление называется материальной кумуляцией. Накапливаться при повторных введениях могут лекарственные вещества, которые медленно инак-тивируются и медленно выводятся из организма, а также лекарственные вещества, которые прочно связываются с белками плазмы крови или в тканевых депо, например, некоторые снотворные средства из группы барбитуратов, сердечные гликозиды наперстянки. Это может стать причиной токсических эффектов, в связи с чем дозировать такие препараты следует с учетом их способности к кумуляции. Если при повторных введениях лекарственного вещества наблюдается увеличение эффекта без повышения концентрации вещества в крови и/или тканях, такое явление называется функциональной кумуляцией. Такой вид кумуляции имеет место при повторных приемах алкоголя. При развитии алкогольного психоза (белая горячка) у восприимчивых лиц бред и галлюцинации развиваются в то время, когда этиловый спирт уже метаболизировался и не определяется в организме. Однако при этом происходят нарастающие изменения функции ЦНС. Функциональная кумуляция также характерна для ингибиторов МАО. Сенсибилизация. Многие лекарственные вещества образуют комплексы с белками плазмы крови, которые при определенных условиях приобретают антигенные свойства. Это сопровождается образованием антител и сенсибилизацией. Повторное введение тех же лекарственных веществ в сенсибилизированный организм проявляется аллергическими реакциями. Часто такие реакции возникают при повторных введениях пенициллинов, прокаина, водорастворимых витаминов, сульфаниламидов и др. Привыкание (толерантность, от лат. tolerantia — терпение) — уменьшение фармакологического эффекта при повторных введениях лекарственного вещества в одной и той же дозе. Привыкание может быть обусловлено изменением фарма-кокинетики лекарственного вещества (уменьшением всасывания, увеличением скорости метаболизма и выведения), а также снижением чувствительности рецепторов и/или уменьшением их плотности на постсинаптической мембране. Например, привыкание к барбитуратам может быть следствием увеличения интенсивности их метаболизма вследствие индукции ферментов под действием самих же барбитуратов. Привыкание к лекарственным препаратам может развиться в период от нескольких дней до нескольких месяцев. В случае развития привыкания для получения того же фармакологического эффекта необходимо увеличение дозы препарата, что может привести к усилению его побочных эффектов. Поэтому часто делают перерыв в применении данного вещества, а при необходимости продолжения лечения назначают препараты аналогичного действия, но из другой химической группы. При замене одного вещества на другое независимо от его химической структуры может иметь место перекрестное привыкание, если эти вещества взаимодействуют с одним и тем же субстратом (например, рецептором или ферментом) Частным случаем привыкания является тахифилаксия (от греч. tachys — быстрый, phytaxis — защита) — быстрое развитие привыкания при повторных введениях препарата через короткие промежутки времени (10-15 мин). Хорошо известна тахифилаксия к эфедрину, которая обусловлена истощением запасов но-радреналина в окончаниях симпатических нервных волокон. С каждым последующим введением эфедрина количество выделяющегося в синаптическую щель норадреналина уменьшается и гипертензивный эффект препарата (подъем артериального давления) после 2-го или 3-го введения снижается. Другим частным случаем привыкания является митридатизм — постепенное развитие нечувствительности к действию лекарственных средств и ядов, возникающее при длительном их применении вначале в очень малых, а затем в возрастающих дозах. Согласно древнегреческой легенде, царь Митридат приобрел таким образом нечувствительность к многим ядам. При повторном приеме некоторых веществ, вызывающих чрезвычайно приятные ощущения (эйфорию), у предрасположенных лиц развивается лекарственная зависимость. Лекарственная зависимость — настоятельная потребность (непреодолимое стремление) в постоянном или периодически возобновляемом приеме определенного лекарственного вещества или группы веществ. Вначале прием связан с целью достижения состояния эйфории, для устранения тягостных переживаний и ощущений, для достижения ощущения благополучия и комфорта, для получения новых ощущений при развитии галлюцинаций. Однако через определенное время потребность в повторном приеме становится непреодолимой, что усугубляется синдромом отмены - возникновением при прекращении приема данного вещества тяжелого состояния, связанного не только с изменениями в психической сфере, но и с соматическими нарушениями (нарушениями функции органов и систем организма). Такое состояние обозначают термином «абстиненция» (от лат. abstinentia — воздержание). Различают психическую и физическую лекарственную зависимость. Психическая лекарственная зависимость характеризуется резким ухудшением настроения и эмоциональным дискомфортом, ощущением усталости при лишении препарата. Возникает при применении кокаина и других психостимуляторов (амфетамин), галлюциногенов (диэтиламид лизергиновой кислоты — LSD-25), никотина, индийской конопли (анаша, гашиш, план, марихуана). Физическая лекарственная зависимость характеризуется не только эмоциональным дискомфортом, но и возникновением синдрома абстиненции. Физическая лекарственная зависимость развивается к опиоидам (героину, морфину), барбитуратам, бензодиазепинам, алкоголю (этиловому спирту). , у Лекарственная зависимость часто сочетается с привыканием, при этом для получения эйфории требуются все большие дозы вещества. Наиболее тяжело лекарственная зависимость протекает в случае сочетания психической зависимости, физической зависимости и привыкания. Использование веществ с целью получения одурманивающего действия называется токсикоманией. Наркомания является частным случаем токсикомании, когда в качестве одурманивающего средства используется вещество, отнесенное к перечню веществ, вызывающих лекарственную зависимость (наркотических веществ) и подлежащих контролю. Б. Комбинированное применение и взаимодействие лекарственных веществ При комбинированном применении лекарственных веществ их действие может усиливаться (синергизм) или ослабляться (антагонизм). Синергизм (от греч. syn — вместе, erg — работа) — однонаправленное действие двух или нескольких лекарственных веществ, при котором наблюдается более выраженный фармакологический эффект, чем у каждого вещества в отдель- ности. Синергизм лекарственных веществ проявляется в двух формах: суммировании и потенцировании эффектов. Если эффект от одновременного применения одинаково действующих лекарственных веществ равен сумме эффектов отдельных веществ, входящих в комбинацию, такое действие определяют как суммирование, или аддитивное действие. Суммирование наблюдается при введении в организм лекарственных веществ, влияющих на одни и те же субстраты (рецепторы, клетки и др.). Например, суммируются сосудосуживающие и гипертензивные эффекты норадреналина и ме-затона, которые действуют на α-адренорецепторы периферических сосудов; суммируются эффекты ингаляционных наркозных средств, оказывающих тормозное действие на нервные клетки. Если одно вещество значительно усиливает фармакологический эффект другого вещества, такое взаимодействие называют потенцированием. При потенцировании общий эффект комбинации двух веществ превышает сумму эффектов отдельных веществ. Например, хлорпромазин (антипсихотическое средство) усиливает (потенцирует) действие средств для наркоза, что позволяет снизить концентрации наркозных средств. Лекарственные вещества могут действовать на один и тот же субстрат (прямой синергизм), или иметь разную локализацию действия (косвенный синергизм). Явление синергизма часто используется в медицинской практике, так как позволяет получить желаемый фармакологический эффект при назначении нескольких лекарственных средств в меньших дозах. При этом риск появления нежелательных побочных эффектов уменьшается. Антагонизм (от греч. anti — против, agon — борьба) - уменьшение или полное устранение фармакологического эффекта одного лекарственного вещества другим при их совместном применении. Явление антагонизма используют при лечении отравлений и для устранения нежелательных реакций лекарственных средств. Различают следующие виды антагонизма. Прямой функциональный антагонизм развивается в тех случаях, когда лекарственные вещества оказывают противоположное (разнонаправленное) действие на одни и те же функциональные элементы (рецепторы, ферменты, транспортные системы и др.). Например, функциональными антагонистами являются стимуляторы и блокаторы β-адренорецепторов, стимуляторы и блокаторы М-холинорецепторов. Частным случаем прямого антагонизма является конкурентный антагонизм. Он имеет место в тех случаях, когда лекарственные вещества имеют близкую химическую структуру и между ними происходит конкуренция за связь с рецептором. Так, конкурентным антагонистом морфина и других наркотических анальгетиков является налоксон. Некоторые лекарственные средства имеют сходную химическую структуру с метаболитами микробных и опухолевых клеток и вступают с ними в конкурентную борьбу за влияние на одно из звеньев биохимического процесса (синтез белка). Их называют антиметаболитами. Замещая один из элементов в цепочке биохимического синтеза, антиметаболиты нарушают размножение микроорганизмов, опухолевых клеток. Например, сульфаниламиды являются конкурентными антагонистами парааминобензойной кислоты в микробной клетке, метотрексат — конкурентным антагонистом дигидрофолатредуктазы в опухолевых клетках (см. соответствующие разделы). Косвенный функциональный антагонизм развивается в тех случаях, когда лекарственные вещества оказывают противоположное влияние на работу какого-либо органа и при этом их действие реализуется по разным механизмам. Например, косвенными антагонистами в отношении действия на глад-комышечные органы являются ацеклидин (повышает тонус гладкомышечных органов за счет возбуждения М-холинорецепторов) и папаверин (снижает тонус гладкомышечных органов за счет прямого миотропного действия). Физический антагонизм возникает в результате физического взаимодействия лекарственных веществ — адсорбция одного лекарственного вещества на поверхности другого, в результате чего образуются неактивные или плохо всасывающиеся комплексы (например, адсорбция лекарственных веществ и токсинов на поверхности активированного угля). Физический антагонизм используют при отравлении токсинами, попавшими в ЖКТ. Химический антагонизм наступает в результате химической реакции между веществами, в результате которой образуются неактивные соединения или неактивные комплексы. Антагонисты, действующие подобным образом, называются антидотами. Например, при отравлении соединениями мышьяка, ртути, свинца применяется натрия тиосульфат, в результате химической реакции с которым образуются неядовитые сульфиты. При передозировке или отравлении сердечными гликозидами применяют унитиол, который образует с ними неактивные комплексные соединения. При передозировке гепарина вводят протами-на.сульфат, катионные группы которого связываются с анионными центрами гепарина, нейтрализуя его антикоагулянтное действие. При назначении одного или нескольких лекарственных средств нужно убедиться в отсутствии между ними антагонистического действия; что исключает их одновременное применение. Одновременное назначение нескольких лекарственных препаратов (полипрагмазия) может привести к изменению скорости наступления фармакологического эффекта, его выраженности и продолжительности. •){ Если в результате комбинированного применения лекарственных веществ можно получить более выраженный терапевтический эффект, уменьшить или предупредить отрицательные эффекты, то такое сочетание лекарственных препаратов является рациональным и терапевтически целесообразным. При рациональном сочетании удается уменьшить дозы действующих лекарственных веществ, в результате чего нежелательные побочные эффекты уменьшаются или не проявляются. Обычно комбинации лекарственных средств составляются с целью получения более выраженного фармакологического эффекта. Лекарственные средства комбинируют также с целью устранения нежелательных эффектов отдельных компонентов. Например, для предупреждения нейро-токсического действия изониазида дополнительно назначают витамин В6; для предупреждения кандидозов, при лечении антибиотиками широкого спектра действия - нистатин или леворин; для предупреждения гипокалиемии при лечении салуретиками — калия хлорид. Напротив, если результатом одновременного применения нескольких лекарственных средств будет ослабление, отсутствие, извращение терапевтического эффекта или появление нежелательного отрицательного действия, то такие сочетания лекарственных препаратов называют нерациональными, терапевтически нецелесообразными (несовместимость лекарственных средств). Взаимодействие лекарственных веществ можно разделить на две группы:
Фармацевтическое взаимодействие возникает до введения лекарственных средств в организм, т.е. на стадии приготовления, хранения или введения препаратов в одном шприце. Фармацевтическое взаимодействие, приводящее к невозможности дальнейшего использования препаратов, называется фармацевтической несовместимостью. Причинами такой несовместимости могут быть химическое взаимодействие лекарственных веществ с образованием неактивных или токсических соединений, ухудшение растворимости лекарственных веществ, коагуляция коллоидных систем, расслоение эмульсий, отсыревание и расплавление порошков, адсорбция одного лекарственного вещества на поверхности другого и др. В результате таких явлений образуются осадки, изменяются цвет, запах, консистенция лекарства. Подобные нерациональные рецептурные прописи известны провизорам. Поэтому такие прописи либо не изготавливаются, либо осуществляется их фармацевтическая коррекция, в результате чего больной получает качественно приготовленное лекарство. Фармакологическое взаимодействие лекарственных веществ происходит после введения их в организм больного. В результате такого взаимодействия могут измениться фармакологические эффекты препаратов, введенных одновременно. Различают два вида фармакологического взаимодействия — фармакокинети-ческий и фармакодинамический. а) Фармакокинетический вид взаимодействия проявляется на этапах всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных веществ. При этом могут изменяться один или несколько фармакокинетических параметров. В результате фармакокинетического взаимодействия чаще всего изменяется концентрация активной формы лекарственного вещества в крови и тканях, и как следствие этого — конечный фармакологический эффект. Взаимодействие лекарственных веществ при всасывании из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) При одновременном нахождении нескольких лекарственных веществ в просвете желудка и тонкого кишечника могут изменяться степень и скорость всасывания или оба показателя одновременно. Причины таких изменений разнообразны: • Изменение рН среды •« Большинство лекарственных веществ всасываются из ЖКТ в кровь по меха низму простой диффузии. Таким путем всасываются липофильные и неионизи- рованные молекулы лекарственных веществ. Многие лекарственные вещества являются слабыми основаниями или слабыми кислотами и степень их иониза ции зависит от рН среды. При изменении рН среды желудка или кишечника можно изменить степень ионизации молекул, а отсюда и их всасывание. Например, ан- тацидные средства, повышая рН желудочного содержимого, замедляют всасыва ние слабокислых соединений (дигоксина, барбитуратов, ранитидина), ослабляя тем самым их фармакологический эффект. • Образование трудновсасывающихся комплексов Лекарственные средства, обладающие адсорбционными свойствами (уголь ак тивированный), анионобменные смолы (колестирамин), ионы Са2+, Mg2+, Al3+ образуют со многими лекарственными веществами комплексы, которые трудно всасываются из ЖКТ. • Изменение перистальтики ЖКТ Стимуляция перистальтики кишечника под влиянием холиномиметических и антихолинэстеразных средств, слабительных средств и связанное с ними ускорение продвижения содержимого по кишечнику снижают всасывание дигоксина, кортикостероидов. Блокатор М-холинорецепторов атропин, напротив, замедляет опорожнение желудка и усиливает всасывание дигоксина. Взаимодействие лекарственных веществ на этапе связывания с белками плазмы крови Поступив в системное кровообращение, многие лекарственные вещества обратимо связываются с белками плазмы крови. На этом этапе может происходить взаимодействие лекарственных веществ, в основе которого лежит конкурентное вытеснение одного лекарственного вещества другим из комплекса с белком. Так, ацетилсалициловая кислота (аспирин) вытесняет толбутамид из комплекса с белком, в результате чего концентрация свободных молекул толбутамида увеличивается и его гипогликемический эффект усиливается. Взаимодействие лекарственных веществ в процессе метаболизма Метаболизм многих лекарственных веществ осуществляется микросомальны-ми ферментами печени. Некоторые лекарственные вещества способны изменять их активность. Индуцируют (повышают) активность ферментов печени фенобарбитал, рифампицин, фенитоин. На их фоне метаболизм некоторых лекарственных веществ (дигоксина, доксициклина, хинидина) повышается, что приводит к их быстрой инактивации и снижению терапевтического эффекта. Ингибируют (уменьшают) активность ферментов печени хлорамфеникол, бутадион, цимети-дин. В этом случае метаболизм таких веществ, как фенитоин, толбутамид, тео-филлин, кофеин снижается, их действие усиливается и могут появиться токсические эффекты. Некоторые лекарственные вещества влияют на активность немикросомальных ферментов. Так, аллопуринол ингибирует фермент ксанти-ноксидазу, которая участвует в метаболизме меркаптопурина и токсическое действие последнего на систему кроветворения резко возрастает. Взаимодействие лекарственных веществ в процессе выведения из организма Основной орган выведения лекарственных веществ и их метаболитов — почки и поэтому рН мочи играет большую роль в экскреции многих лекарственных веществ. Этот показатель регулирует степень ионизации молекул, а ионизация определяет их реабсорбцию, т.е. обратное всасывание в почечных канальцах. При низких значениях рН мочи (в кислой среде) увеличивается выведение слабощелочных веществ (кофеина, морфина, эритромицина), поэтому их действие ослабляется и укорачивается. При значениях рН мочи, соответствующих щелочной среде, ускоряется выведение слабых кислот (барбитуратов, бутадиона, тетрациклина, сульфаниламидов) и их эффекты снижаются. б)Фармакодинамический вид взаимодействия лекарственных веществ проявляется в процессе реализации их фармакологических эффектов. Чаще всего такое взаимодействие наблюдается при одновременном применении агонис-тов и антагонистов в отношении соответствующих рецепторов. Например, бло-каторы адренорецепторов (фентоламин, пропранолол) снижают или полностью устраняют действие стимуляторов адренорецепторов (норадреналина, изадрина соответственно). Симпатолитики (резерпин, гуанетидин) ослабляют действие симпатомимети-ка эфедрина, поскольку оказывают противоположное влияние на выделение норадреналина из окончаний адренергических нервов. К ослаблению эффектов приводит одновременное применение лекарственных препаратов, действующих противоположным образом на системы организма, на- пример, угнетающих (снотворные, седативные средства) и стимулирующих (психостимуляторы) ЦНС. К усилению действия приводит одновременное применение лекарственных препаратов, вызывающих один и тот же эффект. Имея четкие представления о видах взаимодействия лекарственных средств, провизор может корректировать нежелательные последствия для больного при одновременном приеме двух или нескольких лекарственных препаратов. Для этого есть следующие возможности:
3.4. ХРОНОФАРМАКОЛОГИЯ Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных веществ зависят от времени суток, что связано с периодическими (циклическими) изменениями активности ферментов и других эндогенных биологически активных веществ, а также с другими ритмическими процессами в организме. Изучением ритмических процессов в живой природе и роли фактора времени в биологических процессах занимается хронобиология (от греч. chronos — время) — относительно новое направление в биологии, сформировавшееся в 60-е годы прошлого столетия. Одним из разделов хронобиологии является хронофармакология, которая изучает периодические изменения активности лекарственных веществ в зависимости от времени введения и влияние лекарственных веществ на биологические ритмы. Биологические ритмы — это периодически повторяющиеся изменения характера и интенсивности биологических процессов. Акрофаза - время, когда исследуемая функция или процесс достигает своих максимальных значений; батифаза - время, когда исследуемая функция или процесс достигает своих минимальных значений; амплитуда - степень отклонения исследуемого показателя в обе стороны от средней; мезор (от лат. Mesos — средний, и первой буквы слова ритм) — это среднесуточный уровень ритма, т.е. среднее значение исследуемого показателя в течение суток (рис. 3.2). Периоды биологических ритмов приурочены к определенному времени, например, циркадианные (околосуточные, от лат. circa - около, dies - день) - с периодом 20-28 ч; околочасовые - с периодом от 3 до 20 ч; инфрадианные - с периодом 28-96 ч; околонедельные — 4-10 сут; околомесячные - 25-35 сут и т.д. Наиболее изучены циркадианные ритмы биологических процессов организма человека (табл. 3.1). В хронофармакологии приняты следующие термины: хронофармакокинетика (хронокинетика), хронестезия и хронергия. Хронофармакокинетика включает ритмические изменения всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных веществ. Хронестезия — это ритмические изменения чувствительности и реактивности организма к лекарственному веществу в течение суток. П оказатели функции клетки, органа, физиологической системы, целого организма  Таблица 3.1. Циркадианная система здорового человека (по Ф.Халбергу)
Хронергия — совокупное влияние хронокинетики и хронестезии на величину фармакологического эффекта лекарственного вещества. Эффект от применения одной и той же дозы вещества проявляется неодинаково в разное время суток, его сила и продолжительность в одни часы будет больше, а в другие часы суток значительно снижена. Так, нитроглицерин более эффективно устраняет приступ стенокардии утром, чем во второй половине дня. Глюкокортикоиды наиболее активны в 8 ч утра, а морфин в 16 ч. Для некоторых лекарственных веществ известны изменения фармакокинети-ческих параметров (всасывания, биотрансформации, выведения) в зависимости от времени суток. Так, противогрибковый препарат гризеофульвин лучше всасывается примерно в 12 ч дня, амфетамин в больших количествах экскретируется почками ранним утром. Данные об изменении концентрации некоторых лекарственных веществ в течение суток приведены в таблице 3.2. Таблица 3.2. Хронофармакокинетика (A. Reinberg, M. Smolensky)
Хронофармакологический подход к назначению лекарственных средств имеет значение для рационального дозирования лекарственных препаратов в зависимости от времени их приема. При традиционной терапии назначают установленные дозы (например — по 1 таблетке 3 раза в день), а при хронотерапии используют динамические дозы с учетом циркадианных колебаний чувствительности и реактивности организма и ритма фармакокинетических процессов. Цель хронотерапии — достижение максимального лечебного эффекта при наименьших затратах лекарственного вещества и, следовательно, уменьшении побочных эффектов. На основе экспериментальных и клинических исследований, выполненных на кафедре фармакологии фармацевтического факультета ММА им. И.М. Сеченова и ВМА им. СМ. Кирова были выявлены хронофармакологические особенности в действии ряда лекарственных веществ. Так, наибольшая чувствительность к дей- ствию внутривенно введенного стрихнина проявлялась в 16 ч, наибольшая устойчивость — в 10 ч утра. Установлена также роль сезонных факторов в действии некоторых лекарственных препаратов. Адаптогенное действие фитоадаптогенов: женьшеня, биоженьшеня, элеутерококка, родиолы розовой, аралии, в разные сезоны года (январь-март, май и июль) в экспериментах на животных и у больных с хирургической и неврологической патологией наиболее выражено в период январь-март, а в летнее время их адаптогенное действие значительно снижается. Кроме того, в весенне-летний период антигипоксический эффект женьшеня и элеутерококка отсутствует в широком диапазоне исследованных доз. |
Похожие:
 |
Учебное пособие Наименование дисциплины Курс, факультет Английский язык. English in dentistry: Учебник / под ред. Л. Ю. Берзеговой. 2-е изд., испр и доп. М.: Гэотар-медиа, 2013. 357 с |
|
Нуреев Р. М. Курс микроэкономики: Учебник / Р. М. Нуреев. 3-е изд., испр и доп Микроэкономика: Пособие для семинарских занятий/ Финуниверситет, Департамент экономической теории; под ред. Р. М. Нуреева.— Москва:... |
 |
Практический курс английского языка: 4 курс: Учеб для студ пед вузов / Под ред Учеб для студ пед вузов / Под ред. В. Д. Аракина. 4-е изд., перераб и доп. М.: Гуманит изд центра владос, 2001. 336 стр.: ил. Uisbn... |
|
Theory of translation П 78 теория перевода (с английского языка на русский и с русского языка на английский): Уч на англ яз. – Владивосток: Изд-во Дальневост... |
|
Theory of translation П 78 теория перевода (с английского языка на русский и с русского языка на английский): Уч на англ яз. – Владивосток: Изд-во Дальневост... |
|
Theory of translation П 78 теория перевода (с английского языка на русский и с русского языка на английский): Уч на англ яз. – Владивосток: Изд-во Дальневост... |
|
Theory of translation П 78 теория перевода (с английского языка на русский и с русского языка на английский): Уч на англ яз. – Владивосток: Изд-во Дальневост... |
|
Бреус Е. В. Основы теории и практики перевода с русского языка на... Основы теории и практики перевода с русского языка на английский: Учебное пособие. 2-е изд., испр и доп. — М.: Изд-во урао, 2000.... |
|
Практический курс английского языка 4 курс Под редакцией В. Д. Аракина... Практический курс английского языка. 4 курс: П69 Учеб для педвузов по спец. «Иностр яз.» / Под ред. В. Д. Аракина. 4-е изд., перераб... |
|
И нефтехимической промышленности СССР Эксплуатация и ремонт технологических трубопроводов под давлением до 10,0 мпа (100 кгс/см2): Нормат производ изд./А. Е. Фолиянц,... |
|
Продолжение комментария Геше Джампа Тинлей, Байкальские лекции: Комментарий к «Ламриму» (26 июля – 4 августа 2008 года, оз. Байкал, пос. Гремячинск) / Под... |
|
Литература Поликлиническая хирургия. Учебное пособие под ред. Горбункова... Поликлиническая хирургия. Учебное пособие под ред. Горбункова В. Я ставрополь. Изд.: Стгма. 2011. – 412 с |
|
Методические рекомендации. 2-е изд., испр и доп. Омск, «Полиграфический центр кан», 2012. 60 с Озон/no-ультразвуковые технологии лечения в стоматологии: Методические рекомендации. 2-е изд., испр и доп. Омск, «Полиграфический... |
|
Учебное пособие Акцентуации характера: учебное пособие / Л. П. Паршукова,... Акцентуации характера: учебное пособие / Л. П. Паршукова, И. В. Выбойщик. – 2-е изд., испр и доп. – Челябинск: Изд-во юурГУ, 2007.... |
|
М. Н. Глазунов [и др.]; Московский государственный университет имени... Обществознание: учебное пособие/ М. Н. Глазунов [и др.]; Московский государственный университет имени М. В. Ломоносова (мгу); под... |
|
Философия К 856 Философия : учебник для студентов технических вузов / В. В. Крюков. – 3-е изд., авторизованное, испр и доп. – Новосибирск:... |