Учебное пособие предназначено для для аспирантов по специальности «Гематология и трансфузиология»
|
Скачать 1.16 Mb.
|
|
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ «РОСТОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ФАКУЛЬТЕТ ПОВЫШЕНИЯ КВАЛИФИКАЦИИ И ПРОФЕССИОНАЛЬНОЙ ПЕРЕПОДГОТОВКИ СПЕЦИАЛИСТОВ Кафедра гематологии и трансфузиологии с курсами клинической лабораторной диагностики, генетики и лабораторной генетики ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ Учебное пособие Ростов-на-Дону 2016 УДК 616.155.194-07-08(075.9) ББК 54.11я7 Д 44 Диагностика и лечение железодефицитных анемий: учебное пособие / сост.: Ю.В. Шатохин, И.В. Снежко, О.В. Герасимова [и др.]; ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России, ФПК и ППС, каф. гематологии и трансфузиологии. – Ростов н/Д: Изд-во РостГМУ, 2016. – 100 с. Учебное пособие предназначено для для аспирантов по специальности «Гематология и трансфузиология». Написано по заказу соответствующих структур министерства здравоохранения Ростовской области и по рекомендации администрации клиники РостГМУ. Пособие содержит необходимый минимум сведений по диагностике и лечению железодефицитных анемий, клинических проявлениях, методах диагностики, основных принципах терапии, показаниях к назначению парентеральных и пероральных препаратов железа, отдельным лекарственным средствам. Использованы наиболее значимые научные исследования и руководства, которые могут помочь врачу-гематологу в его практической работе. Составители: Шатохин Ю.В., Снежко И.В., Герасимова О.В., Нагорная Г.Ю., Пиденко Н.В., Матвейчук Л.А., Улитина И.В., Галущенко А.Б. Рецензенты: Шамрай В.С., главный гематолог Ростовской области. Кастанаян А.А., доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой внутренних болезней № 2 ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России Одобрено на заседании кафедры гематологии и трансфузиологии с курсами клинической лабораторной диагностики, генетики и лабораторной генетики ФПК и ППС ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России. Протокол № 3 от 10.03.2016 г. Утверждено учебно-методической комиссией ФПК и ППС ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России. Протокол № 4 от 14.03.2016 г. Утверждено центральной методической комиссией ФПК и ППС ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России. Протокол № 6 от 07.04.2016 г. © ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России, 2016 © Шатохин Ю.В., Снежко И.В., Герасимова О.В., Нагорная Г.Ю., Пиденко Н.В., Матвейчук Л.А., Улитина И.В., Галущенко А.Б., составители, 2016 ВВЕДЕНИЕ Железодефицитная анемия (ЖДА) – клинико-гематологический синдром, характеризующийся нарушением синтеза гемоглобина из-за развивающегося вследствие различных патологических процессов дефицита железа и проявляющегося симптомами анемии и сидеропении (Коды МКБ –10: D50.9 Железодефицитная анемия неуточненная, E61.1 Недостаточность железа, O25 Недостаточность питания при беременности, R58 Кровотечение, не классифицированное в других рубриках). Сокращение общего количества железа в организме вызывает дефицит железа, последнюю стадию которого составляет железодефицитная анемия. ЖДА – самая распространенная патология в большинстве стран, если не считать респираторных вирусных инфекций. Занимает 2-е место по частоте после хронического пиелонефрита. В общей структуре анемий на долю железодефицитной анемии приходится 80%. Наиболее высокие показатели частоты этого заболевания отмечаются у женщин в возрасте: 18–45 лет, беременных, детей в периоды усиленного роста, жителей экономически отсталых стран, людей пожилого возраста. Латентный дефицит железа встречается еще чаще. Дефицит железа поддерживается невозможностью удовлетворить повышенную потребность в железе при его повышенных потерях ограничением всасывания железа в кишечнике из пищи. Возникновению малокровия предшествует продолжительный период недостатка железа в организме (так называемая сидеропения без анемии). Клинические проявления гипосидероза связаны с тканевым дефицитом железа, необходимого для функционирования органов и тканей. У больных с дефицитом железа наблюдается снижение умственной и физической трудоспособности. Наличие ЖДА во время беременности связано со значительным риском как для матери, так и для плода. Это обстоятельство является веским аргументом в пользу необходимости устранения дефицита железа, даже если он протекал в латентной форме и доброкачественно. Указанные аспекты свидетельствуют о необходимости информирования врачей всех специальностей о современных данных по этиологии, патогенезу, диагностике и лечению железодефицитной анемии. ЦЕЛЬ ЛЕКЦИОННОГО ЦИКЛА Обеспечить формирование системы теоретических знаний по этиологии, патогенезу, клиническим проявлениям железодефицитной анемии и латентного дефицита железа. ЦЕЛЬ ПРАКТИЧЕКОГО ЗАНЯТИЯ Сформировать представления о принципах диагностики латентного дефицита железа и железодефицитной анемии, научить определять необходимый стандарт обследования больных с подозрением на этот патологический процесс. ЦЕЛЬ СЕМИНАРСКИХ ЗАНЯТИЙ Семинарские занятия предусматривают самостоятельный поиск курсантами литературы по теме занятия и способность анализировать собственный опыт работы. В ходе занятия проводится разбор клинического случая и рассматриваются возможные диагностические трудности. Каждый из курсантов, независимо друг от друга, разрабатывает реферат по отдельным вопросам проблемы. ПЕРЕЧЕНЬ ПРАКТИЧЕСКИХ НАВЫКОВ И УМЕНИЙ В результате проведения занятий по теме «Принципы диагностики и лечения железодефицитных анемий» курсанты должны Знать: - классификацию железодефицитной анемии; - этиологию и патогенез железодефицитных состояний; - принципы диагностики железодефицитной анемии; - основные принципы терапии железодефицитной анемии. Уметь: -уметь диагностировать и формулировать диагноз железодефицитной анемии согласно классификации ВОЗ; -определить у конкретного пациента необходимый объем диагностических мероприятий с целью постановки диагноза железодефицитной анемии; -выбрать необходимый объем базисной и симптоматической терапии; -определить и сформулировать показания для освидетельствования пациента с железодефицитной анемией через МСЭК. УЧЕБНО-ЦЕЛЕВЫЕ ВОПРОСЫ ПО БЛОКУ. 1. Определение понятий: «железодефицитная анемия и латентный дефицит железа». 2. Эпидемиология железодефицитной анемии. 3. Этиология железодефицитной анемии. 4. Классификация железодефицитной анемии. 5. Принципы диагностики железодефицитных состояний. 6. Алгоритмы диагностики различных вариантов железодефицитных состояний. 7. Принципы лечения железодефицитной анемии. ОПРЕДЕЛЕНИЕ Железодефицитные анемии (ЖДА) – клинико-гематологический синдром, характеризующийся нарушением синтеза гемоглобина из-за дефицита железа, развивающегося вследствие различных патологических (физиологических) процессов, и проявляющегося симптомами анемии и сидеропении. Сокращение общего количества железа в организме вызывает дефицит как гемического, так и тканевого-ферментного железа, последнюю стадию которого составляет ЖДА. Иногда она – единственный признак, указывающий на наличие иной, достаточно серьезной болезни. Выявление первичного заболевания устраняет причину анемии и делает эффективной железотерапию. ЖДА впервые описана в XVI столетии под названием «Morbus virginum»-болезнь девственниц (поскольку обнаруживалась у девушек в возрасте 14–17 лет), в XVII – как «Chlorosis», или зеленая болезнь (термин введен Варендалем, описавшим бледность с зеленоватым оттенком у пациентов с железодефицитной анемией). Железодефицитная природа хлороза впервые отмечена Sydenham в XVIII столетии, когда было обнаружено наличие железа в крови. В 1832 году Pierre Blaud сообщил о положительных результатах лечения хлороза сернокислым железом. Впоследствии оно было названо «таблетки Бло». ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЖДА распространены во всех странах мира. Около одной трети населения земли (2млрд. человек) имеют дефицит железа. В общей структуре анемий на ее долю приходится более 80% (США, Россия). Около 12% женщин детородного возраста страдают ЖДА (Россия) Латентный дефицит железа в некоторых регионах России достигает 50% (1989) ЖДА – самая распространенная патология на земле, если не считать респираторных вирусных инфекций. Занимает 2-е место по частоте после хронического пиелонефрита. Наиболее высокие показатели частоты этого заболевания отмечаются в следующих группах населения: 1. женщины в возрасте 18–45 лет (у 40–60%), беременные (у 70–100%); 2. дети в периоды усиленного роста (дети раннего возраста до 3–6 лет –45–60%, подростки); 3. жители экономически отсталых стран; 4. люди пожилого возраста (в возрасте старше 85 лет – 27–40% мужчин, 16–21% женщин). Число страдающих недостатком железа значительно больше числа людей, имеющих анемию (3–9% мужчин, 20–40% женщин, 50–100% беременных). В связи с этим выделяют синдром дефицита железа без анемии или латентный дефицит железа. Группа японских исследователей в 1988 году показали, что у 71,8% школьниц латентный дефицит железа развивается уже через 3 года после начала менструации. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ Железо представляет собой парадокс для живых организмов («двуликий Янус»). С одной стороны, железо является важнейшим кофактором для энзимов в митохондриальной дыхательной цепи, в цитратном цикле, в синтезе ДНК, и играет центральную роль в связывании и транспорте кислорода гемоглобином и миоглобином; железосодержащие белки необходимы также для метаболизма коллагена, тирозина и катехоламинов. С другой стороны, свободное, нехелатированное железо вследствие его каталитического действия в одной из редоксреакций (Fe2+-H>Fe3+) образует опасные гидроксильные радикалы, которые могут вызывать гибель клеток в результате пероксидативного повреждения клеточных мембран. В процессе эволюционного развития этот «парадокс железа» был решен путем образования специализированных молекул для абсорбции из пищи (всасывание), его транспорта и депонирования в растворимой, нетоксичной форме. Вместе с тем эволюциоино сформировалась тонкая регуляция гомеостаза железа. Механизмы этой регуляции обеспечивают поддержание жизненно важных клеточных функций и устраняют возможные повреждения и гибель клеток. В организме взрослого человека содержится приблизительно 4-5 г железа, большая часть которого входит в состав гемоглобина эритроцитов (приблизительно 2,5 г). Гемовое железо непрерывно перерабатывается после фагоцитоза и катаболизма стареющих красных клеток крови тканевыми макрофагами. Этот процесс позволяет переработать приблизительно 25–30 мг железа в день, соответствуя ежедневным потребностям в железе для эритропоэза. Кишечное поглощение железа зрелыми энтероцитами, расположенными на верхушке дуоденальных ворсинок, составляет приблизительно 1—2 мг в день, что компенсирует потерю железа, связанную с эксфолиацией эпителиальных клеток. Всасывание железа может значительно увеличиваться при дефиците железа, гемолизе или значительных кровотечениях. На протяжении жизни взрослого человека баланс железа обычно стабилен, так как потери железа компенсируются повышением доставки железа во время абсорбции. Потери происходят в основном через желудочно-кишечный тракт вследствие слущивания клеток эпителия (что составляет 0,4 мг железа в день) и незначительной кровопотери — около 1 мл ежедневно. Вместе эти количества эквивалентны 1 мг железа ежедневно у взрослых мужчин, но у женщин из-за менструации потери железа повышаются до 2 мг в день. Таблица № 1. Потери железа у мужчин и женщин
Распределение железа Почти все железо, содержащееся в организме человека, входит в состав различных белков и ферментов. Можно выделить две основные его формы: гемовое (входящее в состав гема) и негемовое (входящее в состав белков и ферментов, не содержащих гема). Таблица № 2. Содержание железа в организме в гемовой и негемовой форме
Таблица № 3. Формы железа, присутствующие в организме человека
Таблица № 4 Основные функции железа в организме
Всего насчитывается около 25 ферментов, содержащих железо, или нуждающихся в присутствии его ионов для проявления своей активности. Среди них 3-4 участвуют в синтезе ДНК. Пул тканевого железа совершенно мизерен, что определяет многие клинические черты ЖДА и определяет принципы его терапии. Общее содержание железа в организме человека регулируется контролируемой абсорбцией железа, которая в высшей степени чувствительна к потребностям организма в железе. Это весьма существенный факт, так как у человека отсутствует механизм экскреции железа (пассивный процесс). Во внутриклеточном метаболизме железа участвуют несколько белков. Транспорт и депонирование железа осуществляется такими белками, как: трансферрин, трансферриновый рецептор и ферритин, синтез которых зависит от метаболических потребностей организма в железе и регулируется на уровне транскрипции. Резервуаром для железа является водорастворимое соединение ферритин - убиквитарный (вездесущий) белок, найденный не только у млекопитающих, но также у птиц, растений и бактерий. Любое количество железа, которое является излишним для немедленной утилизации, депонируется в молекулах ферритина или в его агрегированной форме - гемосидерине. Ферритин имеет молекулярную массу 480 кДа и образуется как сферическая белковая молекула с полостью, где депонируются относительно большие количества фосфат-гидроокиси железа (Fe3+). Железо, депонированное в клетках макрофагально-моноцитарной системы, особенно в печени, селезенке, костном мозге и скелетных мышцах, может быть мобилизовано и распределено через плазменный трансферрин повсюду, где это необходимо. Небольшое количество ферритина, обнаруживаемое в сыворотке крови у нормальных и железоистощенных субъектов, находится в прямой корреляции с общим резервом железа в организме. Таким образом, ферритин и рецептор трансферрина являются важными маркерами двух отделов метаболизма железа. Ферритин - главное белковое депо железа. В физиологических условиях метаболизма железа ферритин играет важную роль в поддержании железа в растворимой, нетоксичной и биологически полезной форме. Этот белок имеет способность секвестрировать огромные количества железа и действует как буфер по отношению к физиологическим изменениям потребностей тканей в железе. Трансферриновый рецептор является ответственным за посредничество в поступлении железа, связанного с трансферрином, в клетки. Рецептор преобладающе присутствует на клеточной мембране эритроидных предшественников. Повышенный синтез этого рецептора эритроидными клетками наблюдается в условиях повышенного эритропоэза, а также во время уменьшенного снабжения железом костного мозга. Рецептор трансферрина, циркулирующий в крови, может рассматриваться как маркер адекватности снабжения железом костного мозга. В процессе поглощения железа эритроидными клетками, помимо ТФР, участвует двухвалентный транспортер металла – ДМТ-1. Большая часть железа в организме связана с гемоглобином, и фагоцитоз стареющих эритроцитов тканевыми макрофагами обеспечивает эффективную реутилизацию железа. Ежедневно макрофаги реутилизируют приблизительно 20–25 мг железа, что достаточно для обеспечения потребностей эритропоэза. Процесс реутилизации происходит главным образом в макрофагах селезенки и костного мозга и, в меньшей мере, в Купферовских клетках печени. Биохимическая модификация мембран эритроцитов в процессе старения (экстернализация фосфатидил-серина, перекисное окисление мембранных липопротеинов, потеря остатков сиаловой кислоты и формирование антигенов старения) дает макрофагам важные сигналы о том, что данные эритроциты должны быть элиминированы. После начальной стадии распознавания, которая осуществляется за счет взаимодействия эритроцитов со специфическими рецепторами макрофагов, эритроциты поглощаются посредством фагоцитоза. Последующее созревание фагосомы (которое может включать мобилизацию эндоплазматической сети) дает возможность разрушить компоненты эритроцита. В результате действия комплекса энзимов, связанных с мембраной эндоплазматической сети и содержащих NADPH-цитохром-С-редуктазу, гемоксигеназу 1 и биливердинредуктазу, внутриклеточный катаболизм гема производит СО, железо и билирубин. Железо, освобожденное в процессе катаболизма стареющих эритроцитов, экспортируется обратно в плазму или сохраняется в макрофагах, связанное с молекулой ферритина. Выход железа из макрофагов находится, как считают, под контролем ферропортина, мембранного экспортера Fe (II). Этот протеин, который называют также IREG, или МТР, недавно был клонирован. Он имеет девять или десять трансмембранных доменов и экспрессируется, главным образом, в макрофагах селезенки и печени, в дуоденальных энтероцитах и плаценте. Искусственная инактивация гена ферропортина у мышей приводит к железодефицитной анемии, которая является результатом задержки железа в макрофагах и дуоденальных энтероцитах. Следовательно, ферропортин является, вероятно, единственным экспортером железа в данных тканях. Недавно были описаны несколько мутаций ферропортина у людей, страдающих аутосомно доминантными формами гемохроматоза (ферропортиновая болезнь). Это нарушение характеризуется повышенным уровнем ферритина в сыворотке, обычно в сочетании с нормальным насыщением трансферрина, что отражает перегрузку железа, главным образом, на уровне печени. Различные мутации ферропортина влияют или на его транспортную способность, или на его способность реагировать на системные сигналы, такие как гепцидин. Fe (II), которое транспортируется в плазму, окисляется церулоплазмином, плазматической медь-зависимой феррооксидазой, которая синтезируется в печени. Затем Fe (III) связывается трансферрином. Инактивация гена церулоплазмина у мышей индуцирует избыточную аккумуляцию железа в гепатоцитах и макрофагах. Церулоплазмин, вероятно, также принимает участие в обмене железа между различными тканями. У пациентов с врожденной церулоплазминемией постепенно развивается перегрузка железом, часто в сочетании с диабетом, дегенерацией сетчатки и неврологическими синдромами. Трансферрин представляет собой одиночную удлиненную цепь кислых гликопротеинов с общей молекулярной массой около 80 кДа. Вся молекула скручена и имеет два глобулярных домена, один на С-конце и другой на N-конце. Имеется высокая степень гомологичности между двумя половинами молекулы, хотя углеводные цепи заключены в С-терминальном домене. В каждой половине молекулы имеется сайт для связывания железа, каждый из которых связывает один атом трехвалентного железа со строго определенным промежуточным анионом (физиологические бикарбонаты). Анион действует как лиганд, образующий мостик между железом и белком: это предохраняет места связывания железа от гидролиза. Имеется 4 типа трансферрина, сосуществующие в плазме: апотрансферрин, трансферрин, содержащий 2 атома железа и С- и N-терминальные трансферрины с одним атомом. Приблизительно 10% трансферрина содержат два атома железа. Плазменные трансферрины имеют существенные различия в способности связываться с рецептором. Обычно трансферрин насыщен Fe лишь на 1/3 и связывание железа, очевидно, является случайным и авидным. Хотя первичной функцией трансферрина является перенос железа от донорского сайта к сайтам, испытывающим метаболическую потребность в железе, другим его важным свойством является способность к хелатированию железа. Связывая железо, трансферрин предохраняет клетки от токсического действия дериватов кислорода, таких как перекиси, супероксидные и гидроксильные радикалы, и от инфекции, лишая некоторые микроорганизмы возможности использовать железо для метаболических целей. Ген трансферрина локализован в хромосоме 3. Трансферрин синтезируется в гепатоцитах в соответствии с наличием железа в организме. В ответ на недостаток уровня железа повышается транскрипция трансферриновой мРНК. Напротив, при исчезновении недостатка железа синтез трансферрина снижается. Трансферрин получает большую часть своего железа от гемоглобина, катаболизированного макрофагами. Старые эритроциты захватываются макрофагами, которые освобождают железо из протопорфиринового кольца путем действия гемоксигеназы и отдают его трансферрину. Трансферриновый рецептор Сывороточный трансферрин является источником железа для всех соматических клеток. Железо, полученное клетками эпителия тонкой кишки во время абсорбции и макрофагами при переваривании эритроцитов, используется в основном для целей транспорта и запасов и только в меньшей мере для непосредственных метаболических целей этих уникально функционирующих клеток. Железо трансферрина очень прочно связано и не входит в клетку пассивно. Поэтому необходимы специфические механизмы для поступления комплекса «железо-трансферрин» в клетку. Для приобретения новых молекул железа клетки используют трансферриновый рецептор (ТФР) - гомодимерный трансмембранный белок. Молекула ТФР состоит из двух идентичных доменов с общей молекулярной массой 180 кДа. На каждом домене возможно связывание двух молекул трансферрина (ТФ). ТФР представляют места входа железа в клетку. Уровень ТФР-экспрессии отражает потребности клетки в поглощении железа. Эти потребности определяются скоростью клеточного деления, а также специальными метаболическими потребностями, такими как продукция гемоглобина и миоглобина. Состояние железа ТФ имеет важное значение для его аффинности: двухвалентный ТФ имеет самую высокую аффинность, моновалентные ТФ - промежуточную, апотрансферрин - очень низкую. Поэтому поглощение железа клетками происходит преобладающе с помощью двухвалентного ТФ. В отличие от других белковых рецепторных систем ТФР не деградирует во время утилизации железа, хотя вся молекула интернируется (погружается внутрь клетки) интактной перед тем, как освобождается железо. Как трансферрин, так и его рецептор не подвергаются разрушению в лизосомах. Комплекс ТФ - ТФР подвергается эндоцитозу, и железо освобождается от трансферрина при низком pH. Железо затем транспортируется через эндосомальную мембрану во внутриклеточный лабильный пул железа, а комплекс апотрансферрин-рецептор во внутриклеточных везикулах впоследствии возвращается на наружную поверхность клетки. Рециклированный ТФР остается включенным в клеточную мембрану, а апотрансферрин освобождается в окружающую среду. Ген ТФР локализован в хромосоме 3 близко к трансферриновому гену. Экспрессия гена ТФР четко регулируется с помощью особых элементов (IREs), находящихся в 3’ и в 5’ нетранслируемых областях мРНК и реагирующих на изменения количества железа в лабильном пуле и от пролиферативной активности клетки. Изменения в экспрессии ТФР в ответ на эти изменения коррелируют с соответствующими изменениями мРНК для ТФР. Недостаток железа приводит к повышению уровня рецепторной мРНК, тогда как гем снижает его. Подобно другим мембранным белкам, ТФР определяется в сыворотке как усеченный фрагмент трансмембранного рецептора. Число мембранных рецепторов находится в прямой пропорции с рецепторами, обнаруженными в циркулирующей плазме. По сравнению с полной молекулой сывороточный ТФР (с-ТФР) не имеет цитоплазматического и трансмембранного доменов. с-ТФР является чувствительным индикатором как для активности эритропоэза, так и для недостатка железа. Средняя величина с-ТФР у здоровых мужчин и женщин составляет 5,6 мг/л, а при железодефицитной анемии – 18 мг/л. Когда уровень сывороточного ферритина падает ниже 12 мкг/л, с-ТФР становится выше нормальных величин в прямом соответствии с дефицитом функционального железа. Критическим пунктом гомеостаза железа у высших организмов и человека является регуляция всасывания железа в кишечнике. Процесс всасывания железа происходит в проксимальном отделе тонкого кишечника, причем наиболее интенсивно в дуоденальных энтероцитах. Внутри крипт тонкого кишечника находятся полипотентные клетки-предшественники, часть которых мигрирует на ворсинки и дифференцируется в абсорбтивные энтероциты. Клетки-предшественники крипт воспринимают потребности организма в железе и программируются этой информацией по мере их дифференциации и созревания. Клетки-предшественники отличаются от энтероцитов по экспрессии белков, относящихся к абсорбции и транспорту железа. Предшественник действует только как сенсор потребностей организма в железе, а дифференцированный энтероцит способен транспортировать железо. Новые белки, необходимые для всасывания, депонирования и экспорта алиментарного железа, экспрессируются в энтероците. Регуляция поступления железа в организм происходит в двух слоях кишечного эпителия, через которые железо проходит из просвета кишечника в плазму крови, - в апикальной и базолатеральной мембранах энтероцита. Апикальная мембрана дифференцированного энтероцита, которая обращена в просвет кишечника, специализирована для транспорта гема и закисного железа в клетку. Описано 3 пути для этого транспортного процесса. Наиболее полно охарактеризован путь поступления железа посредством двухвалентного транспортера металла, ДМТ-1. Недавно описаны аминокислотные последовательности, функция и регуляция ДМТ-1. Железо, полученное с пищей, не связывается с ТФ, который не играет никакой роли в просвете кишечника. Взамен этого плазменного транспортера низкий pH желудочного содержимого способствует растворению алиментарного железа и обеспечивает его необходимыми протонами. В кислой среде, т.е. в окружении Н+, происходит восстановление окисного железа в его закисную форму посредством ферроредуктазы щеточной каймы. ДМТ-1 транспортирует закисное железо и другие двухвалентные металлы (марганец, кобальт, медь, цинк, кадмий и свинец) из просвета кишечника в энтероцит. Экспрессия ДМТ-1 регулируется запасами железа в организме, а также алиментарным железом. Железо гема представляет собой существенный источник железа в диете и, как считают, абсорбируется лучше, чем неорганическое железо. Механизм абсорбции гема плохо изучен, но, вероятно, он зависит от недавно идентифицированного переносчика гема НСР-1 (Heme carrier protein-1). После того как гем подвергается катаболизму с помощью гемоксигеназы-1 (НО-1), железо, вероятно, вливается в пул железа, импортированного ДМТ-1, и экспортируется в плазму с помощью ферропортина, расположенного на базолатеральной стороне энтероцита. Связывание железа с трансферрином плазмы требует его предварительного окисления до Fe (III), и этот этап катализируется трансмембранным протеином гефестином. Этот энзим на 50% гомологичен церулоплазмину и принадлежит к семейству мультимедных оксидаз. Частичная делеция гена гефестина, расположенного на X хромосоме, обнаружена у мышей sla (sex linked anaemia - связанная с полом анемия), у которых имеется микроцитарная гипохромная анемия, обусловленная недостаточной интестинальной абсорбцией железа и перегрузкой дуоденальных энтероцитов железом. Внутри абсорбтивного энтероцита железо может быть депонировано как ферритин или оно может быть перенесено через базолатеральную мембрану и достичь плазмы с ее транспортным белком-трансферрином. Оба эти пути (депонирование и транспорт) не являются взаимоисключающими, а определяющим фактором является, вероятно, так называемая «установочная точка всасывания железа», которая программируется по мере развития энтероцита из клетки крипты. Железо, которое остается в форме ферритина, удаляется (отшелушивается) вместе со старыми клетками и экскретируется через желудочно-кишечный тракт. Транспорт через клетки слизистой оболочки кишечника осуществляется как путем простой диффузии, так и при участии специального белка-носителя (муцин-bЗ-интегрин), который наиболее интенсивно синтезируется при анемии, что обеспечивает лучшее всасывание железа. Белок переносит железо только один раз, для следующего его поступления необходимы новые молекулы белка-переносчика, на синтез которых требуется 4-6 ч, поэтому при более частом приеме препаратов железа увеличивается не всасывание, а количество невсосавшегося в кишечнике вещества с опасностью возникновения побочных эффектов. Базолатеральная мембрана обеспечивает перенос железа, транспортированного из просвета кишечника в клетки эпителия, к остальным клеткам организма. Белки базолатеральной мембраны, относящиеся к метаболизму железа, или воспринимают наличие запасов железа в организме, или облегчают регулируемый транспорт железа в плазму. Этими белками являются недавно клонированные и описанные: 1) базолатеральный транспортер железа, 2) гефестин — гомолог церуллоплазмина и 3) комплекс ТФР с белком наследственного гемохроматоза (HFE). В поддержании гомеостаза железа наиболее важны 3 механизма: • абсорбция железа из продуктов питания в тонкой кишке, в основном компенсирующая физиологические его потери; • система IRE/IRP (Iron Responsive Element/Iron Regulatory Protein) — внутриклеточное поступление железа или его депонирование в ФР. Это обеспечивает потребности клетки и одновременно предохраняет от токсического эффекта перегрузки клетки этим минералом; • эритрофагоцитоз и рециркуляция железа из эритроцитов, обеспечивающая основные потребности в нем при эритропоэзе. Указанные механизмы обеспечивают стабилизацию запасов железа в организме, его внутриклеточный метаболизм и биодоступность S. Finch выдвинул гипотезу о существовании 2 регуляторов интенсивности всасывания в тонкой кишке: Stock-зависимого, который позволяет увеличивать интестинальную абсорбцию железа, обусловленную физиологическими потребностями, и не превышает 1—2 мг, и эритроцитзависимого, регулирующего эритропоэз при увеличении физиологических потребностей до 3–4 мг в день (например, при незначительной кровопотере, взятии крови у донора или лечебном кровопускании). Всасывание железа регулируется несколькими путями: 1) количеством железа, поступающего с пищей (алиментарный регулятор); 2) общим содержанием железа в организме (депо-регулятор). Этот второй регулятор всасывания железа также воспринимает уровни железа, но реагирует на тотальное содержание железа в организме, а не на алиментарное железо. В ситуациях, когда количество железа в таких депо организма, как печень, скелетные мышцы и эритроциты, падает ниже критического уровня, депо-регулятор увеличивает поступление железа в энтероциты до восстановления депо железа. Действие депо-регулятора направлено на пути, которые содействуют накоплению негемового алиментарного'железа (около 1 мг/день). Этот регулятор не оказывает значительного влияния на всасывание гемового железа. Депо-регулятор также выполняет важную задачу предотвращения перегрузки железом после того, как потребности организма в железе обеспечены полностью. Он перестраивает работу кишечного эпителия таким образом, что всасывание железа энтероцитами уменьшается в условиях повышенных запасов железа и, напротив, он снижает среднее всасывание железа в день у взрослых, когда потребности роста организма уменьшены. Поскольку депо-регулятор должен давать сигналы между органами-тканями депо и кишечником, предполагается существование какого-то гуморального компонента. В качестве кандидатов-молекул были предложены: сывороточный ферритин, трансферрин и сывороточный рецептор трансферрина. Эритроидный регулятор. Этот регулятор вовсе не реагирует на уровни железа в организме, но он модулирует всасывание железа в ответ на потребности железа для эритропоэза. Однако повышение эритропоэза само по себе недостаточно для увеличения всасывания железа. Вероятнее всего, дисбаланс между скоростью эритропоэза в костном мозге и его снабжением железом индуцирует процесс абсорбции. Эритроидный регулятор имеет более высокую способность для повышения абсорбции железа, чем депо-регулятор. Так, анемичные пациенты могут абсорбировать от 20 до 40 мг железа в день: эти величины в несколько раз выше тех, которые способен индуцировать депо-регулятор. Логично предположить, что эритрон должен иметь какое-то особое влияние на абсорбцию железа в кишечнике, так как большая часть железа в организме используется для нужд эритропоэза. Подобно депо-регулятору, эритроидный регулятор должен быть растворимым компонентом плазмы, передающим сигналы от эритроидного костного мозга в кишечник. Хорошо документировано, что кроме железодефицитной анемии, некоторые другие анемии могут привести к повышенному всасыванию алиментарного железа. К этим анемиям относятся: талассемические синдромы, наследственные дисэритропоэтические анемии и сидеробластные анемии. Интересным является тот факт, что многие другие анемии, которые характеризуются сходными уровнями эритропоэза, не стимулируют кишечную абсорбцию железа. К таким формам анемии относятся: наследственный сфероцитоз, аутоиммунная гемолитическая анемия и серповидно-клеточная анемия. Исходя из этого факта, гиперпролиферативные анемии могут быть разделены на два класса: анемии 1) стимулирующие и 2) не стимулирующие всасывание железа в кишечнике. Эти два класса анемий могут быть дифференцированы следующим образом: при анемиях первого класса эритроидные клетки разрушаются внутри костного мозга (неэффективный эритропоэз), а при анемиях второго класса эритроциты разрушаются на периферии. Значение места деструкции клеток эритрона неизвестно. Однако следует вспомнить, что клетки, разрушенные перед их освобождением из костного мозга, менее зрелые, чем циркулирующие эритроциты. Следовательно, можно заключить, что растворимый молекулярный эритроидный регулятор происходит из эритроидных предшественников, а не из зрелых форм. Указанные регуляторы всасывания железа (алиментарный, депо- и эритроидный) являются гуморальными факторами, которые поддерживают гомеостаз железа в целом организме. Пути сигнализации и молекулярные компоненты, вовлеченные в сложные механизмы всасывания железа посредством этих регуляторов, еще предстоит определить. Для поддержания гомеостаза железа в одной клетке существуют особые регуляторные механизмы. Железо после его освобождения от трансферрина внутри эндосом входит в лабильный промежуточный пул. Из этого транзитного пула железо может быть использовано для внутриклеточного метаболизма или депонировано в ферритин. Другим источником для пула являются белки, содержащие гемовое и негемовое железо. Предполагается, что железо лабильного пула находится в комплексе с цитратом, сахарами, некоторыми аминокислотами, пиридоксалем и нуклеотидами, но реальная природа этого метаболически и кинетически активного пула остается неуловимой. Увеличение внутриклеточного транзитного пула железа приводит не только к стимуляции синтеза ферритина, но также и к уменьшению экспрессии ТФР. Противоположный сценарий развивается, когда этот пул железа истощается. Интересно, что единственной генетической системой регуляции являются изменения в экспрессии структурально неродственных белков - ферритина и ТФР. Обнаружено, что железозависимая регуляция как ферритина, так и ТФР обусловлена железореагирующими элементами (IREs-iron regulatory elements) – петлеобразными структурами в 5’ или в 3’ нетранслируемой области мРНК для ферритина и мРНК для ТФР. В тесной связи с этими структурами функционируют железо-регуляторные белки (IRPs-iron responsive proteins), которые воспринимают и реагируют на изменения в количестве хелатированного железа во внутриклеточном окружении, т.е. в лабильном пуле железа. Посредством взаимодействия IR.Es с IRPs поступление трансферрина в клетку повышается путем стабилизации мРНК для ТФР, тогда как ферритиновые запасы железа уменьшаются путем блокирования трансляции ферритиновой мРНК. В результате происходит увеличение лабильного пула железа. Напротив, поступление трансферрина уменьшается и уровни ферритина увеличиваются, когда повышаются концентрации внутриклеточного железа. Реципрокная регуляция ферритина и ТФР обеспечивает контроль метаболизма железа в неэритроидных клетках. Лабильный пул железа в энтероцитах оказывает регулирующее влияние на комплект белков, вовлеченных в гомеостаз железа. Так, экспрессия ТФР в дуоденальных криптах реагирует на увеличение или уменьшение запасов железа в организме. Подобно этому, уровни дуоденального ферритина уменьшаются при повышенном переходе железа в плазму. В модуляции белков, специфичных для транспорта железа в энтероцитах (ДМТ-1, базолатеральный транспортер железа и др.), важную роль играют IREs и IRPs. Хотя лабильный пул железа и IRPs влияют на транспорт железа через энтероцит, существуют, как оказалось, и другие формы регуляции внутриклеточного метаболизма железа в энтероцитах. Итак, гомеостаз клеточного железа в организме поддерживается координированной регуляцией экспрессии трансферринового рецептора и ферритина. Контролируя уровень этих двух белков, клетка способна определить количество полученного железа. Количество полученного железа клеткой пропорционально числу трансферриновых рецепторов и степень секвестрации железа пропорционально цитоплазматическому уровню ферритина. Схематическое представление о поглощении железа из трансферрина (Ponka Р., 1999) путем эндоцитоза клетками млекопитающих, опосредованного ТФР, заключается в следующем. Внеклеточный двухвалентный трансферрин (ТФ) связывается ТФР и интернируется эндоцитозом в эндосомы. Железо освобождается от ТФ, вероятно, путем уменьшения pH и затем транспортируется через мембрану неохарактеризованным транспортером. Кандидатом в эндосомальный транспортер железа может быть белок-2 макрофагов (Nramp2 – natural resistance-associated macrophage protein-2). Как только железо прошло через мембрану эндосомы, оно затем поступает в пока еще очень плохо охарактеризованный компартмент, известный как внутриклеточный пул железа. Апотрансферрин остается связанным с ТФР и затем освобождается путем экзоцитоза. Железо, которое входит в клетку, может быть использовано для метаболического функционирования или депонировано в ферритин. Полагают, что железо внутриклеточного пула модулирует активность железо-регуляторных белков 1 и 2 (1RP-1 и IRP-2). |
Похожие:
 |
Опыт и перспективы использования сети интернет в коммерческих целях учебное пособие Учебное пособие предназначено для студентов и аспирантов экономических специальностей, а также для преподавателей-экономистов |
 |
Управление проектами Учебное пособие Новосибирск Учебное пособие предназначено для студентов высших учебных заведений, обучающихся по специальности 080507 "Менеджмент организации"... |
|
Учебное пособие для модульно-рейтинговой технологии обучения Допущено... Учебное пособие предназначено для студентов, аспирантов и преподавателей вузов |
|
Диагностика и лечение аллергических заболеваний учебно-методическое пособие Учебное пособие предназначено для студентов медицинских вузов, интернов, ординаторов и аспирантов, обучающихся по специальности «аллергология... |
|
Учебное пособие для студентов специальности 271200 «Технология продуктов... Учебное пособие предназначено для изучения теоретической части курса «Ресторанное дело». Предназначено для студентов вузов, преподавателей.... |
|
Учебное пособие предназначено для обучающихся в ординатуре по специальности... Учебное пособие предназначено для обучающихся в ординатуре по специальности Инфекционные болезни |
|
Учебное пособие предназначено для студентов заочного отделения фармацевтического... Учебное пособие предназначено для студентов заочного отделения фармацевтического факультета, обучающихся по специальности 060108... |
|
Учебное пособие предназначено для студентов заочного отделения фармацевтического... Учебное пособие предназначено для студентов заочного отделения фармацевтического факультета, обучающихся по специальности 060108... |
|
Учебное пособие предназначено для студентов заочного отделения фармацевтического... Учебное пособие предназначено для студентов заочного отделения фармацевтического факультета, обучающихся по специальности 060108... |
|
Учебное пособие Иркутск 2006 Учебное пособие предназначено для студентов III v курсов специальности «Технология художественной обработки материалов» |
|
Учебное пособие соответствует примерной учебной программе по дисциплине... Учебное пособие предназначено для студентов, обучающихся по специальности «Педиатрия» |
|
Учебное пособие по дисциплине «Иностранный язык» Учебное пособие предназначено для студентов и преподавателей технических средних специальных учебных заведений по специальности «Сварочное... |
|
Учебное пособие Москва Издательство Российского Университета дружбы народов 1998 ... |
|
Учебное пособие для студентов специальности 090800 «Бурение нефтяных и газовых скважин» Учебное пособие предназначено для студентов технических вузов, обучающихся по направлению “Нефтегазовое дело” |
|
Учебное пособие москва 2011 фгб оу впо «московский государственный университет путей сообщения» Учебное пособие предназначено для студентов специальности «Экономика и управление на предприятии железнодорожного транспорта» |
|
Учебное пособие подготовлено для самостоятельной внеаудиторной работы... Учебное пособие предназначено для обучающихся по специальности 31. 05. 01 Лечебное дело |