«Гепарины: лечебное и профилактическое использование»


Название«Гепарины: лечебное и профилактическое использование»
страница1/12
ТипУчебное пособие
rykovodstvo.ru > Руководство эксплуатация > Учебное пособие
  1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   12
ГОУВПО

«Оренбургская государственная медицинская академия

Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Кафедра госпитальной терапии им. Р.Г.Межебовского с курсом клинической фармакологии

ГЕПАРИНЫ: ЛЕЧЕБНОЕ И ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ

Учебное пособие для самостоятельной работы студентов лечебного факультета медицинских ВУЗов

Оренбург 2007



УДК 612.115.35

Автор: доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии им. Р.Г. Межебовского с курсом клинической фармакологии Галяутдинов Геншат Саляхутдинович
«Гепарины: лечебное и профилактическое использование»

Учебное пособие для самостоятельной работы студентов лечебного факультета медицинских ВУЗов, обучающихся по специальности 060101 (040100) - Лечебное дело, Оренбург, 2007, 80 с.
Аннотация:

В учебном пособии представлены материалы по синтезу гепарина в организме человека, механизму действия и клиническому применению гепаринов. Освещены вопросы лабораторного мониторинга при использовании прямых антикоагулянтов, профилактики тромбозов в клинике внутренних заболеваний, лечения отдельных нозологических форм, синдромов нефракционированным и низкомолекулярными гепаринами.
Рецензенты

Э.Г. Муталова - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой госпитальной терапии №1 Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Л.Е. Зиганшина- доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой клинической фармакологии и фармакотерапии Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Рассмотрено и рекомендовано к,печати редакционно-издательским советом ОрГМА.

@ Оренбургская государственная медицинская академия

Тема: «Гепарины: лечебное и профилактическое использование»

Введение

Огромный класс соединений, носящих общее название антикоагулянты, достаточно условно делится на непрямые и прямые. Непрямые антикоагулянты безусловно действуют только in yivo и гипокоагуляциноый эффект определяется их вмешательством в синтез факторов свертывания крови, в том числе и К-зависимых. Прямые антикоагулянты, кроме действия in vivo, обладают и действием in vitro, однако они способны инактивировать факторы свертывания, не вмешиваясь в их синтез. В ряде случаев (использование гепаринов) прямой эффект опосредован через антитромбин III.

Таким образом, принципиальное отличие прямых и непрямых антикоагулянтов заключается прежде всего в том, что непрямые вмешиваются в синтез факторов свертывания и уменьшают их активность, а прямые влияют только на активность факторов свертывания, но не влияют на их выработку и количество.

Появление прямых антикоагулянтов определило не только возможность неотложных вмешательств, как препаратов практически с мгновенным действием, но и позволило принципиально вмешиваться в течение и прогноз при ряде заболеваний. Этот класс соединений дал возможность проведения профилактики развития фатальных тромбоэмболических осложнений. Наконец, у этих препаратов выявили ряд фармакологических эффектов, в ряде случае клинически значимых, не связанных с их антикоагулянтным потенциалом. Более того, такие эффекты уже обнаружены и у самих факторов системы гемостаза (как свертывающих так и противосвертывающих) и появились новые препараты на основе седьмого фактора свертывания, протеина С и ряда других.

Внимание исследователей к данной чрезвычайно эффективной группе соединений привело к появлению многоцентровых исследований, которые с позиций доказательной медицины обосновывает эффективность различных сторон фармакологического действия препаратов. Необходимость в доступной форме изложить особенности клинического применения прямых антикоагулянтов и привело к необходимости создания данной работы.

Гепарин является мукополисахаридом, представленным значительным, но не установленным количеством фрагментов сульфатированного D-глюкозамина и D-глюкороновой кислоты, связанных через кислородный мостик. Молекула гепарина содержит большое количество эстерефицированной серной кислоты, что придает молекуле сильны отрицательный заряд.

В 1916году студент-медик McLean открыл фосфолипидный антикоагулянт, а руководитель лаборатории, известный физиолог Howell, экстрагировал эту субстанцию из печени собаки, дав ему название «гепарин».

Однако гепарина много и в легких крупного рогатого скота и в слизистой кишечника; в 1930 году С. Best, с именем которого связано открытие инсулина, разрабатывает метод экстракции гепарина из легких крупного рогатого скота.

В 1939-1941 годы канадский хирург G. Murray и шведский хирург С. Clafoord впервые использовали гепарин для профилактики послеоперационных тромбозов, хотя первый и не совсем удачный опыт применения уже был в 1924 году.

Несмотря на предшествующий длительный опыт клинического применения препарата, антитромбин III, который является основной мишенью фармакологического действия гепарина, в гомогенном виде был выделен только в 1968 году (U. Abildgaard), а его первичная структура установлена уже в восьмидесятые годы.

Пособие посвящается Светлой памяти профессора Зиновия Соломоновича Баркагана.

Синтез гепарина

Синтез гепарина происходит в гранулах тучных клеток соединительной ткани с участием полипептидного стержня в виде уникального соединения серглицина. Он состоит только из чередования остатков серина и глицина. Полипептидная цепь протеогликана из рибосом переходит в аппарат Гольджи, где начинается синтез олигосахаридных групп. Процесс развивается последовательно, каждый последующий сахарид присоединяется к нередуцированному концу предыдущего сахарида.

Соединение с белковым стержнем происходит через бета-Э-ксилопиранозильный остаток, который в свою очередь связан с двумя другими остатками.

В процессе образования гепарина, происходит сульфирование глюкозаминовых единиц, области которых может связывать антитромбин; процесс завершается D-глюкозаминил 3-0- сульфотрансферазной реакцией. Поэтому в гепариновой цепи NSO3(3-0S03) встречается в тех участках, которые обладают высоким сродством к антитромбину.

Внутри тучных клеток гепарин, видимо, способствует сохранению пула протеаз. При выделении из тучных клеток в кровь, он моментально разрушается макрофагами. Экзогенный гепарин может депонироваться в тучных клетках.

На секрецию гепарина тучными клетками влияют адренокортикотропный гормон и катехоламины.

На поверхности эндотелиальных клеток и в субэндотелиальном слое присутствуют молекулы гепарансульфата (в отличие от гепарина он содержит меньше сульфатных групп, много D-глюкоруновой кислоты и N-ацетилглюкозамина), который также может взаимодействовать с антитромбином III и препятствовать тромбообразованию.

Аналогичным же действием обладает и дерматансульфат, который также как и гепарансульфат присутствует на клеточной мембране и внеклеточном матриксе.

Таким образом, гепарины различаются по составу и величине входящих в них полисахаридных цепей.

Кроме гепарина, в соединительной ткани внутренних органов человека есть другие гликозаминогликаны. Это гиалуроновая кислота, хондроитин-сульфаты, гепаритин-сульфат, кератан-сульфат.

Обоснование фармакологических эффектов гепаринов

Принципиально можно выделить три фракции в составе гепарина

1. Это фракции, состоящие из да- и тетрасахаридов. Они не могут взаимодействовать с антитромбином и не обладают антикоагулянтным действием. Фракции из 5-17моносахаридов с молекулярной массой 1,7-5,4 тыс. тыс. Da.

  1. Эта фракция обладает чрезвычайно высоким сродством к антитромбину и способна в комплексе с этим физиологическим антикоагулянтом блокировать (инактивировать) фактор Ха и на много в меньшей степени снижать активность тромбина.

3. Наконец, есть крупномолекулярные фракции, с молекулярной массой 5,4-24 тыс. Da, которые в комплексе с антитромбином III обладают мощным антитромбиновым действием сравнительно слабым ингибирующим действием на фактор Ха.

Отечественные нефракционированные гепарины содержат большую долю фракций с молекулярной массой 16 тыс. Da.




Рисунок 1.Инактивация факторов Ха и На комплексом гепарин-антитромбин


НФГ связывает AT III и тромбин


НМГ связывает AT III

Не связывает тромбин

Критической величиной молекулярной массы является 5400 Da, это примерно соответствует 18 - 19моносахаридным единицам. Фрагменты ниже этого порога вместе с антитромбином IIIингибируют только фактор Ха, а выше этого значения обладают и антитромбиновой (антиIIа) активностью (Д.М. Зубаиров, 2000). Кроме того, комплекс гепарин-антитромбин III ингибирует тромбин с большей скоростью, чем Ха фактор, так как в этой ситуации гепарин не только выступает в качестве активатора антитромбина III(для чего достаточно пентасахарида), но и выполняет роль матрицы, для эффективного взаимодействия ингибитора с тромбином

(Рисунок 1.)

После человеческого альбумина и иммуноглобулинов в количественном отношении группа белков плазмы крови человека представлена серпинами. Типичным представителем соединений данной группы является антитромбин III - главный ингибитор тромбина и ингибитор

сериновых протеиназ, представленных факторами Ха, IXa, ХIа, ХНа. Этот одноцепочный альфа2-гликопротеид имеет молекулярную массу 58200 Да и состоит из 432 аминокислотных остатков. Молекула имеет функционально важные домены, в виде реактивного центра, являющегося энзим-связывающей областью, а также гепарин-связывающий центр и три внутримолекулярные дисульфидные связи.

Антитромбин III синтезируется в печеночных клетках. Ген антитромбина III расположен на длинном плече хромосомы 1 (lq23-25) и ему присущ полиморфизм, что в, частности, проявляется распространенностью длинных и коротких аллелей в северо-ирландской популяции (Р.С.. Winter et al.,1995). Инсулин и гормоны щитовидной железы стимулируют секрецию антитромбина клетками человеческой гепатомы, а интерлейкины 6 и 1b и их комбинация снижают уровень антитромбина.

Ингибирование тромбина антитромбином достигает максимума за два часа, потенциальная антитромбиновая активность плазмы выше максимальной способности плазмы генерировать тромбин в 6-7 раз. Комплекс тромбин-антитромбин образуется в практически необратимой реакции и удаляется ретикулоэндотелиальной системой. В удалении участвуют рецепторные структуры, общие и для липопротеинов низкой плотности.

Циркулирующий в крови антитромбин III, в концентрации примерно 140-200 мкг/мл, имеет низкую ингибиторную активность. Добавление гепарина активирует антитромбин III по отношению к тромбину в1000-5000 раз. Антитромбин III ингибирует, по тем же механизмам, что и тромбин, и другие сериновые протеазы, такие как Xа, IXa,XIа, XIIа, а также калликреин и плазмин.

Антитромбин III способен действовать на TFPI и на активность комплекса фактор VII- тканевой фактор. Однако необходимо четко представлять, что физиологическую значимость имеет прежде всего инактивация тромбина и фактора Ха.

Второй очень важной стороной действия комплекса «гепарин-антитромбин III» является его способность фиксироваться на эндотелиальных клетках и вызывать поступление в кровь ингибитора внешнего пути свертывания крови (TFPI) уже после однократного введения, в результате чего тормозится самый начальный или пусковой механизм свертывания крови. В норме TFPI вырабатывается эндотелиальными клетками и мегакариоцитами; практически не синтезируется эндотелием крупных артерий и гепатоцитами. После освобождения TFPI накапливается в тромбоцитах, связывается с гликозаминогликанами эндотелиальных клеток и с липопротеинами плазмы крови.

Самый большой пул - это эндотелиальный пул. После назначения гепарина содержание TFPI в плазме возрастает, причем низкомолекулярный гепарин более эффективен в этом плане, чем нефракционированный.

TFPI-фактор или липопроnеин-ассоциированный ингибитор коагуляции является не только сильным естественным ингибитором внешнего пути свертывания. Он является прямым ингибитором фактора Ха, эластазы, ингибитором активации тромбоцитов и макрофагов при воздействии тканевого фактора, ингибитором образования проnеаз, может взаимодействовать с липопротеинами низкой плотности, с сосудистым эндотелием, эндогенными гликозаминогликанами и нейтрализовать тканевой фактор.

Таким образом, потенциальные антитромботические свойства TFPI-фактора многообразны и полностью не раскрыты.

Третий момент. Гепарин способен связываться эндотелиальнымиклетками, повышая их отрицательный заряд и тромборезистентность. Практически сразу после внутривенного введения, даже в небольшой дозе, концентрация гепарина на эндотелии в 75-100 раз превышает его содержание в плазме, что защищает эндотелий и субэндотелий от повреждения протеазами, цитокинами, эндотоксинами (бактериальными), что и определяет ангиопротективный эффект препарата.

Биохимические эффекты и физиологическое действие низкомолекулярных гепаринов, которые не зависят от взаимодействия с антитромбином III

Биохимические эффекты и физиологические действия низкомолекулярных гепаринов, которые не зависят от взаимодействия с антитромбином III: активация фибринолиза, высвобождение TFPI, взаимодействие с гепарин-кофактором II, взаимодействие с сосудистым эндотелием и ингибиция прокоагулянтного действия лейкоцитов.

Это во многом и объясняет пролонгированные эффекты низкомолекулярных гепаринов, даже после снижения анти-Ха-активности плазмы, связанной с активацией антитромбина III

Фармакологические последствия воздействия экзогенного гепарина
  1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   12

Похожие:

«Гепарины: лечебное и профилактическое использование» iconПримерная программа по дисциплине «История медицины»: Для специальностей:...
Впо по направлениям подготовки: «Лечебное дело», «Стоматология», Сестринское дело, Педиатрия, Медико-профилактическое дело, Медицинская...

«Гепарины: лечебное и профилактическое использование» iconУчебное пособие Оренбург
...

«Гепарины: лечебное и профилактическое использование» iconУчебное пособие «деменция при болезни альцгеймера»
Учебное пособие предназначено для студентов, обучающихся по специальности 060101 лечебное дело, 060105 медико-профилактическое дело,...

«Гепарины: лечебное и профилактическое использование» iconПояснительная записка Федеральный Государственный образовательный...
Составлена в соответствии с Государственными требованиямик минимуму содержании и уровню подготовки выпускника по специальности Лечебное...

«Гепарины: лечебное и профилактическое использование» iconРабочая программа учебной дисциплины оп. 04Фармакология по специальности...
Лечебное дело и программы «Фармакология», разработанной преподавателем высшей квалификационной категории Государственного автономного...

«Гепарины: лечебное и профилактическое использование» iconКомплект оценочных средств для проведения квалификационного экзамена...
ПМ. 05. «Медико-социальная деятельность» по специальности 31. 02. 01 «Лечебное дело»

«Гепарины: лечебное и профилактическое использование» iconПрограмма итоговой государственной атттестации выпускников по специальности...
Основной целью Итоговой Государственной аттестации по специальности «Лечебное дело» является определение уровня теоретической и практической...

«Гепарины: лечебное и профилактическое использование» iconУчебное пособие для студентов специальность 31. 02. 01 «Лечебное дело»
Учебное пособие для студентов специальность 31. 02. 01 «Лечебное дело» пм 03. Мдк 03. 01. 01. Оказание посиндромной неотложной медицинской...

«Гепарины: лечебное и профилактическое использование» iconУчебное пособие для студентов специальность 31. 02. 01 «Лечебное дело»
Учебное пособие для студентов специальность 31. 02. 01 «Лечебное дело» пм 03. Мдк 03. 01. 01. Оказание посиндромной неотложной медицинской...

«Гепарины: лечебное и профилактическое использование» iconРуководство к лабораторным занятиям по гигиене детей и подростков...
Учебное пособие предназначено для студентов медицинских вузов по специальности «Лечебное дело» ипрактикующих врачей

«Гепарины: лечебное и профилактическое использование» iconРабочая учебная программа по фармакологии для специальности 060101....
Рабочая учебная программа составлена на основании типовой учебной программы по фармакологии для специальности лечебное дело, Федерального...

«Гепарины: лечебное и профилактическое использование» iconИзвещение о проведении запроса котировок №7 на право поставки средств...
Муниципальное бюджетное лечебно-профилактическое учреждение здравоохранения «Городская больница №3»

«Гепарины: лечебное и профилактическое использование» iconМетодическая разработка открытого практического занятия по учебной...
Федеральным государственным образовательным стандартом среднего профессионального образования по специальности 32. 02. 01 Лечебное...

«Гепарины: лечебное и профилактическое использование» iconКотировочный запрос на поставку товаров (работ, услуг) для муниципальных нужд
Муниципальное лечебно-профилактическое учреждение здравоохранения «Городская больница №1 Копейского городского округа»

«Гепарины: лечебное и профилактическое использование» iconРабочая программа учебной дисциплины составлена с учётом требований...

«Гепарины: лечебное и профилактическое использование» iconСборник лекций для студентов, обучающихся по специальности спо «Лечебное дело» Шадринск 2016
Организационно-аналитическая деятельность. Сборник лекций для студентов, обучающихся по специальности спо «Лечебное дело» / авт сост....


Руководство, инструкция по применению




При копировании материала укажите ссылку © 2018
контакты
rykovodstvo.ru
Поиск