Геронтологическое общество
|
Скачать 1.86 Mb.
|
 2.3.3. Элевационная теория старения К одной из самых ярких и глубоко разработанных концепций в геронтологии по праву следует отнести элевационную теорию старения и формирования возрастной патологии у высших организмов, придающей ключевое значение в этих процессах возрастному повышению порога чувствительности гипоталамуса к гомеостатическим сигналам [44-48,176-179]. На основании изучения возрастной динамики у женщин таких показателей, как состояние репродуктивной функции, наличие приливов, избыток веса тела и уровень холестерина В.М.Дильман еще в начале 50-х годов выдвинул и обосновал идею о существовании единого регуляторного механизма, определяющего закономерности возникновения и развития в организме в процессе его онтогенеза различных гомеостатических систем. Таким механизмом, по его определению, является возрастное повышение порога чувствительности гипоталамуса к регуляторным гомеостатическим сигналам. На протяжении 60-80-х годов в серии экспериментальных исследований и клинических наблюдений было установлено, что именно этот процесс приводит к возрастному включению и выключению функции репродуктивной системы в женском организме, к возрастным изменениям в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе, обеспечивающей тонический уровень глюкокортикоидных гормонов в крови, их циркадный ритм и повышение секреции при стрессе, и, как следствие, развитию состояния, обозначенному как "гиперадаптоз". Следствием аналогичных возрастных изменений в системе метаболического гомеостата, регулирующего аппетит и энергетическое обеспечение функций организма, является нарастание с возрастом содержания жира в теле, снижение чувствительности тканей к инсулину (пре-диабет) и развитие атеросклероза. Важным этапом в развитии элевационной теории было установление роли возрастных изменений, закономерно возникающих в этих трех основных "супергомеостатах" (репродуктивном, адаптационном и метаболическом), в формировании таких имеющих ключевое значение для продолжительности жизни индивидуума феноменов, как метаболическая иммунодепрессия [177] и канкрофилия, то есть, формирование условий, способствующих возникновению злокачественных новообразований [46,48,178]. Развивая и углубляя на протяжении почти 40 лет свою концепцию, В.М.Дильман пришел к убеждению, что старение (и главные болезни, сцепленные со старением) не запрограммировано, а является побочным продуктом реализации генетической программы развития и поэтому старение возникает с закономерностью, свойственной генетической программе [48,179]. Выдвинутая им онтогенетическая модель развития возрастной патологии открыла новые подходы к профилактике преждевременного старения и болезней, связанных с возрастом и являющихся основными причинами смерти человека (как писал В.М.Дильман "главных" болезней): болезней сердца, злокачественных новообразований, цереброваскулярной патологии, метаболической иммунодепрессии, атеросклероза, сахарного диабета пожилых и ожирения, психической депрессии, аутоиммунных заболеваний, гиперадаптоза и некоторых других. Из онтогенетической модели возникновения болезней следует, что их развитие можно затормозить, если стабилизировать состояние гомеостаза на уровне, достигаемом к окончанию развития организма. Если замедлить скорость старения, то как полагал В.М. Дильман, возможно увеличить видовые пределы жизни человека. Современные представления о механизмах геропротекторного действия ограниченной по калорийности диеты, антидиабетических бигуанидов, пептидов эпифиза и мелатонина, некоторых нейротропных препаратов (в частности, L-ДОФА и ингибитора моноаминокосидазы депренила), янтарной кислоты [см. 139,144] свидетельствуют о перспективности такого подхода.
2.3.4. Роль эпифиза в механизмах старения Наиболее существеным для живой природы явлением на Земле является смена дня и ночи, света и темноты. Вращение ее вокруг своей оси и одновременно - вокруг Солнца, отмеряет сутки, сезоны и годы нашей жизни. Все больше сведений накапливается и о роли эпифиза (шишковидной железы) как основного ритмоводителя функций организма. Свет угнетает продуцию и секрецию мелатонина и поэтому его максимальный уровень в эпифизе и крови у человека и животных многих видов наблюдается в ночные часы, а минимальный - в утренние и днем. При старении функция эпифиза снижается, что проявляется прежде всего нарушением ритма секреции мелатонина и снижением уровня его секреции [14,293,324]. Если эпифиз уподобить биологическим часам организма, то мелатонин можно уподобить маятнику, который обеспечивает ход этих часов и снижение амплитуды которого приводит к их остановке. Пожалуй, более точно будет сравнить эпифиз с солнечными часами, в которых мелатонин играет роль тени от гномона - стержня, отбрасывающего тень от солнца [143]. Днем солнце высоко - и тень коротка (уровень мелатонина минимален), в середине ночи - пик синтеза мелатонина эпифизом и секреции его в кровь. При этом, важно то, что мелатонин имеет суточный ритм, то есть единицей его измерения является хронологический метроном - суточное вращение Земли вокруг своей оси. Если эпифиз - солнечные часы организма, то, очевидно, любые изменения длительности светового дня должны существенным образом сказываться на его функциях и, в конечном счете, на скорости его старения. Изменение длительности светового дня существенно модифицирует функции организма, в частности, репродуктивную и иммунную, развитие возрастной патологии и, в конечном счете, может сказываться на продолжительности жизни [143]. Важно отметить, что нарушение циркадианных ритмов с возрастом имеет существенное значение для продолжительности жизни. Недавно было установлено, что хомячки, имеющие специфические мутации taus/+ в циркадианном осцилляторе супрахиазматического ядра (СХЯ) живут меньше, чем их не имеющие такой мутации собратья, тогда как пересадка от них в гипоталамус эмбрионального СХЯ восстанавливают выживаемость мутантов до нормы [225]. В 1959 г. впервые было установлено, что удаление эпифиза в молодом возрасте приводит к существенному уменьшению продолжительности жизни крыс по сравнению с контролем [252]. Эти данные были подтвержены и другими авторами [292]. В 1960 г. румынский геронтолог К.Пархон [91] упомянул в своей книге о продлении жизни старых крыс с помощью вытяжки из эпифиза. В статье, oпубликованной нами в 1973 г. [16], сообщалось о том, что пептидный экстракт эпифиза (получивший позднее название эпиталамин), восстанавливает у старых самок крыс регулярные эстральные циклы и чувствительность их гипоталамических половых центров к эстрогенам - механизм, которому придается ведущая роль в возрастном выключении репродуктивной функции [180]. Тогда же нами были начаты исследования влияния этого препарата на продолжительность жизни самок крыс. Было обнаружено, что эпиталамин увеличивает длительность репродуктивного периода и на 25 % - среднюю продолжительность жизни животных. Более того, он восстанавливает у части старых самок крыс способность к деторождению. Было показано также, что эпиталамин улучшает чувствительность тканей к инсулину, снижает порог чувствительности гипоталамуса к торможению глюкокортикоидами, замедляет возрастное снижение иммунных функций у животных и увеличивает продукцию вилочковой железой ее гормонов. На мышах двух линий было отмечено увеличение почти на треть средней продолжительности их жизни. В этих опытах введение препарата начинали в возрасте расцвета организма, прежде всего, его репродуктивной и иммунной функций - в 3 - 3,5-месячном возрасте, что соответствует примерно 25-30 годам человека. На мышах и крысах были проведены опыты, в которых препарат начинали вводить в возрасте, предшествующем выключению репродуктивной функции. Оказалось, что и в этом случае эпиталамин существенно увеличивал продолжительность жизни животных. Следует подчеркнуть, что во всех упомянутых наших опытах применение эпиталамина наряду с увеличением продолжительности жизни сопровождалось уменьшением частоты развития опухолей [9,17,149]. Эпиталамин эффективно замедлял старение D.melanogaster [151] (рис. 4). Весьма перспективны результаты применения эпиталамина в клинической практике для профилактики преждевременного старения и развития возрастной патологии у человека [81,124,125].
В 1987 г. Pierpaoli и Maestroni [283] сообщили о том, что старые мыши, которым с питьевой водой на ночь давали мелатонин, жили на 20 % дольше контрольных и выглядели явно бодрее последних. Эти данные были воспроизведены на мышах различных линий и крысах, хотя геропротекторный эффект мелатонина не был одинаков и иногда отсутствовал [cм. 9]. Пересадка в вилочковую железу или область эпифиза старых мышей эпифиза от молодых доноров также приводила к увеличению продолжительности жизни животных [247,284]. Основные этапы изучения роли эпифиза в старении приведены в таблице 4. Таблица 4. Основные этапы изучения роли эпифиза как часов старения
Механизмы геропротекторного действия мелатонина и эпиталамина полностью не известны. Существенную роль могут играть способность этих веществ угнетать свободнорадикальные процессы в организме [9,15,125,292,293]. Как мелатонин, так и эпиталамин стимулируют клетки иммунной системы организма и замедляют старение иммунной системы, они нормализуют ряд возрастных нарушений жиро-углеводного обмена, продлевают циклическую деятельность яичников у самок мышей и крыс, восстанавливают репродуктивную функцию у старых животных. Важным, если не самым важным, свойством этих препаратов является их способность предупреждать развитие как спонтанных, так и индуцируемых различными химическими канцерогенами и ионизирующей радиацией новообразований [149]. 2.4. СТАРЕНИЕ И РАК: ВЗАИМОСВЯЗЬ И ПРОФИЛАКТИКА 2.4.1. Старение и чувствительность к канцерогенам В последнее время значительное внимание уделяется анализу связей между старением и канцерогенезом. Взаимосвязь между этими процессами подтверждается, в частности, данными об идентичности уравнений кривых смертности от любых причин и смертности от рака у людей в возрасте от 10 до 80 лет [138,139,144]. На двойной логарифмической шкале зависимость между частотой опухолей и возрастом описывается прямой линией, наклон которой равен показателю степени возраста. Этот показатель, например, для рака желудка, равен 4 -7, тогда как для рака предстательной железы - 11 [см. 5,139]. Вместе с тем, возрастное увеличение частоты новообразований различных локализаций и гистогенеза происходит неодинаково, то есть имеет место органная и тканевая специфичность такого распределения. Причины этих различий мало изучены. Прежде всего, нельзя исключить колебания в интенсивности воздействия канцерогенных агентов в отдельные периоды жизни человека. Есть основания полагать также, что возрастные различия в заболеваемости раком обусловлены различиями в cкорости дифференцировки и старения отдельных тканей или их чувствительности к эндогенным или экзогенным канцерогенным воздействиям [138,139,144]. Согласно многостадийной модели канцерогенеза, с возрастом в различных тканях накапливаются клетки, подвергшиеся случайным воздействиям канцерогенных факторов и прошедшие более чем одну стадию на пути к ее полной малигнизации. При этом предполагается, что канцероген, эффект которого усиливается пропорционально возрасту в момент воздействия, действует на уже частично трансформированные в различной степени клетки. В этом случае опухоль разовьется быстрее или с большей частотой в молодом возрасте. В пользу такого предположения свидетельствуют результаты многочисленных экспериментов, в которых применение опухолевых промоторов различной тропности у старых животных, не подвергавшихся ранее воздействию инициирующих агентов, неизменно вызывало новообразования в тканях-мишенях с большей частотой, чем у молодых животных [4,5,138,139,144]. Если же канцерогенный эффект при воздействии в разном возрасте был одинаков, то это может означать, что в клетках-мишенях для использованного агента не накапливаются с возрастом какие-либо изменения, ведущие к опухолевой трансформации [4,5,7,138,139,144]. Страница 61 |
Похожие:
 |
Годовой отчет «Московский электромашиностроительный завод «Памяти революции 1905 года», Закрытое акционерное общество «Кросна-Инвест», Закрытое... |
|
Закрытое акционерное общество «Прогноз» Общество с ограниченной ответственностью... ... |
|
Статья общие положения общество с ограниченной ответственностью «Жилфонд» Общество с ограниченной ответственностью «Жилфонд» (далее по тексту – «Общество») является юридическим лицом – хозяйственным обществом,... |
 |
Документация об открытом запросе предложений Заказчик – Открытое акционерное общество «Магаданэлектросеть» (далее – Общество) |
|
Документация о запросе ценовых котировок Заказчик – Открытое акционерное общество «Объединенная энергетическая компания» (далее – Общество) |
|
Общество с ограниченной ответственностью Настоящая должностная инструкция определяет функциональные обязанности, права и ответственность электрогазосварщика ООО «смс» (далее... |
|
Документация о закупке у единственного источника консультационных услуг по технической поддержке Заказчик – Открытое акционерное общество «Объединенная энергетическая компания» (далее – Общество) |
|
Документация об открытом запросе ценовых котировок на право заключения... Заказчик – Открытое акционерное общество «Объединенная энергетическая компания» (далее – Общество) |
|
Документация об открытом запросе ценовых котировок на право заключения... Заказчик – Открытое акционерное общество «Объединенная энергетическая компания» (далее – Общество) |
|
Документация об открытом запросе ценовых котировок на право заключения... Заказчик – Открытое акционерное общество «Объединенная энергетическая компания» (далее – Общество) |
|
Документация об открытом запросе ценовых котировок на право заключения... Заказчик – Открытое акционерное общество «Объединенная энергетическая компания» (далее – Общество) |
|
Документация об открытом запросе ценовых котировок на право заключения... Заказчик – Открытое акционерное общество «Объединенная энергетическая компания» (далее – Общество) |
|
Документация об открытом запросе ценовых котировок на право заключения... Заказчик – Открытое акционерное общество «Объединенная энергетическая компания» (далее – Общество) |
|
Документация об открытом запросе ценовых котировок на право заключения... Заказчик – Открытое акционерное общество «Объединенная энергетическая компания» (далее – Общество) |
|
Документация об открытом запросе предложений на право заключения... Заказчик – Открытое акционерное общество «Объединенная энергетическая компания» (далее – Общество) |
|
Документация об открытом запросе предложений на право заключения... Заказчик – Открытое акционерное общество «Объединенная энергетическая компания» (далее – Общество) |